Определенные генные сигналы перестраивают опухоли после иммунотерапии

Исследователи из Онкологического центра Мичиганского университета им. Рогеля обнаружили механизм, почему подмножество опухолей пациентов растет, а не уменьшается, когда они сталкиваются с иммунотерапией.

Иммунотерапия стала крупным достижением в лечении рака, но она эффективна не для всех пациентов. В некоторых случаях это может даже вызвать гиперпрогрессирование опухоли.

Исследователи Rogel Вейпинг Зоу, доктор медицинских наук, и Майкл Д. Грин, доктор медицинских наук, использовали образцы опухолей пациентов, а также мышиные модели для изучения молекулярных путей, вовлеченных в процесс, когда иммунотерапия ухудшает, а не замедляет прогресс. Болезни. Исследование было опубликовано в журнале Cancer Cell.

Они обнаружили, что опухоли с гиперпрогрессией после иммунотерапии демонстрируют повышенные уровни фактора роста фибробластов 2, известного как FGF2, и передачи сигналов бета-катенина. Кроме того, модели на мышах показали, что ген, сигнализирующий интерферон γ, полученный из CD8+ Т-клеток, приводит к гиперпрогрессированию заболевания путем перестройки метаболических путей опухоли.

Исследователи ожидали, что у пациентов с гиперпрогрессирующим заболеванием будет меньше иммунных клеток, таких как CD8 + T-клетки и сигнатура гена интерферона γ. «Но пациенты, которые не получили никакой пользы от иммунотерапии, имели такую же инфильтрацию CD8+ Т-клеток, как и те пациенты, которые получили огромную пользу», — сказал Грин, доцент кафедры радиационной онкологии и соавтор исследования.

Команда выдвинула гипотезу, что гиперпрогрессирование заболевания у пациентов было следствием самой иммунотерапии, но необходимо было дополнительно изучить это противоречивое наблюдение на экспериментальных моделях мышей.

«Мы действительно хотели понять, существуют ли биомаркеры, которые могут предсказать, до того, как пациент получит иммунотерапию, разовьется ли у него гиперпрогрессирующее заболевание в результате лечения», — сказал Цзоу, директор Центра передового опыта иммунологии рака и иммунотерапии и соавтор. Исследования. Ответ лежит на пересечении иммуногенных, метаболических и онкогенных путей. Команда обнаружила, что нацеливание на сигнальную ось генов интерферона γ, FGF2 и бета-катенина предотвращает гиперпрогрессию в доклинических моделях.

«Эти результаты являются провокационными», — сказал Цзоу. «Обычно мы думаем, что иммунотерапия полезна, но теперь у нас есть доказательства того, что для части пациентов она не только не полезна, но и потенциально опасна для пациентов. Получить лечение заранее, это будет очень важно».

Исследование было очень совместным, и в нем участвовали партнеры со всего Рогеля, в том числе Арул Чиннайян, доктор медицины, доктор философии, профессор патологии SP Hicks Endowed и директор Мичиганского центра трансляционной патологии, который внес свой вклад с точки зрения молекулярной патологии и геномики рака. .

«Это впечатляющее исследование, начинающееся в клинике с гипотез, полученных от больных раком, получавших иммунотерапию, и переходит в лабораторию, механически исследуя эти гипотезы в доклинических моделях. Это звездный пример того, как фундаментальные исследования могут научить нас как больные раком по-разному реагируют на иммунотерапию», — сказал Чиннайян.

В клинике необходимо провести дополнительные исследования по нацеливанию на эту сигнальную ось гена у пациентов.