Сложная правда о «мусорной ДНК»

Япредставьте себе геном человека в виде струны, растянувшейся на длину футбольного поля, со всеми генами, кодирующими белки, сгруппированными на концах у ваших ног. Сделайте два больших шага вперед; вся информация о белках теперь позади.

Геном человека содержит три миллиарда пар оснований в своей ДНК, но только около 2% из них кодируют белки. Остальное кажется бессмысленным раздуванием, изобилием дупликаций последовательностей и геномных тупиков, часто называемых «мусорной ДНК». Это поразительно бережливое распределение генетического материала не ограничивается людьми: кажется, что даже многие бактерии посвящают 20% своего генома некодирующему наполнителю.

Много загадок до сих пор окружает вопрос о том, что такое некодирующая ДНК и действительно ли она представляет собой бесполезный мусор или нечто большее. По крайней мере, некоторые его части оказались жизненно важными с биологической точки зрения. Но даже не говоря о ее функциональности (или ее отсутствии), исследователи начинают понимать, как некодирующая ДНК может быть генетическим ресурсом для клеток и питомником, где могут развиваться новые гены.

«Медленно, медленно, медленно терминология «мусорной ДНК»

Ученые небрежно называли «мусорную ДНК» еще в 1960-х годах, но более формально они использовали этот термин в 1972 году, когда генетик и биолог-эволюционист Сусуму Оно использовал его, чтобы доказать, что большие геномы неизбежно содержат последовательности, пассивно накапливаемые в течение многих лет. тысячелетия, который не кодировал никаких белков. Вскоре после этого исследователи получили неопровержимые доказательства того, насколько много этого мусора в геномах, насколько разнообразно его происхождение и сколько его транскрибируется в РНК, несмотря на отсутствие чертежей белков.

По словам Сису, технологические достижения в области секвенирования, особенно за последние два десятилетия, во многом изменили представление ученых о некодирующих ДНК и РНК. Хотя эти некодирующие последовательности не несут информацию о белке, они иногда формируются эволюцией с разных сторон. В результате функции различных классов «мусора» — в той мере, в какой они имеют функции — становятся яснее.

Клетки используют часть своей некодирующей ДНК для создания разнообразного набора молекул РНК, которые различными способами регулируют или помогают производству белка. Каталог этих молекул продолжает расширяться, включая малые ядерные РНК , микроРНК , малые интерферирующие РНК и многие другие. Некоторые из них представляют собой короткие сегменты, обычно менее двух десятков пар оснований в длину, в то время как другие на порядок длиннее. Некоторые из них существуют в виде двойных прядей или скручиваются в шпильки. Но все они могут избирательно связываться с мишенью, такой как транскрипт матричной РНК, либо стимулируя, либо ингибируя ее трансляцию в белок.

Эти РНК могут оказывать существенное влияние на самочувствие организма. Например, экспериментальное отключение некоторых микроРНК у мышей вызывало расстройства, варьирующиеся от тремора до дисфункции печени .

Безусловно, самая большая категория некодирующей ДНК в геномах человека и многих других организмов состоит из транспозонов , сегментов ДНК, которые могут менять свое местоположение в геноме. Эти «прыгающие гены» имеют склонность создавать множество копий самих себя — иногда сотни тысяч — по всему геному, говорит Сет Читам , генетик из Университета Квинсленда в Австралии. Наиболее плодовитыми являются ретротранспозоны , которые эффективно распространяются, создавая РНК-копии самих себя, которые снова превращаются в ДНК в другом месте генома. Около половины генома человека состоит из транспозонов ; у некоторых растений кукурузы эта цифра достигает примерно 90%.

Некодирующая ДНК также обнаруживается в генах человека и других эукариот (организмов со сложными клетками) в последовательностях интронов, которые прерывают последовательности экзонов, кодирующих белок. Когда гены транскрибируются, экзонная РНК сплайсируется в мРНК, тогда как большая часть интронной РНК отбрасывается. Но часть интронной РНК может превращаться в малые РНК, участвующие в производстве белка . Почему у эукариот есть интроны — открытый вопрос, но исследователи подозревают, что интроны помогают ускорить эволюцию генов, облегчая перетасовку экзонов в новые комбинации.

Большая и вариабельная часть некодирующей ДНК в геномах состоит из многократно повторяющихся последовательностей разной длины. Например, теломеры, покрывающие концы хромосом, в основном состоят из них. Вполне вероятно, что повторы помогают поддерживать целостность хромосом (укорочение теломер из-за потери повторов связано со старением). Но многие из повторов в клетках не служат никакой известной цели, и они могут быть приобретены и потеряны в ходе эволюции , по-видимому, без вредных последствий.

«Мы живем в золотой век понимания некодирующей ДНК и некодирующей РНК, — говорит Чжаолей Чжан , генетик из Университета Торонто.

Одной из категорий некодирующей ДНК, которая в наши дни интересует многих ученых, являются псевдогены , которые обычно рассматриваются как остатки работающих генов, которые были случайно продублированы, а затем деградировали в результате мутации. Пока работает одна копия исходного гена, естественный отбор может оказывать небольшое давление, чтобы сохранить избыточную копию нетронутой.

Подобно сломанным генам, псевдогены могут показаться типичным геномным мусором. Но Читам предупреждает, что некоторые псевдогены могут вовсе не быть «псевдо». Многие из них, по его словам, считались дефектными копиями известных генов и помечались как псевдогены без экспериментальных доказательств того, что они не функционируют.

Псевдогены также могут развивать новые функции. «Иногда они могут фактически контролировать активность гена, с которого они были скопированы, — сказал Читам, — если их РНК достаточно похожа на РНК рабочего гена, чтобы взаимодействовать с ним. Сису отмечает, что открытие в 2010 году того, что псевдоген PTENP1 обрел вторую жизнь в качестве РНК, регулирующей рост опухоли, убедило многих исследователей более внимательно изучить мусор псевдогена.

Поскольку динамические некодирующие последовательности могут производить так много геномных изменений, последовательности могут быть как двигателем эволюции новых генов, так и исходным материалом для нее. Исследователи нашли пример этого в гене ERVW-1 , который кодирует белок, необходимый для развития плаценты у обезьян Старого Света, человекообразных обезьян и людей. Этот ген возник в результате ретровирусной инфекции у предков приматов около 25 миллионов лет назад, включив ретротранспозон в геном животного. Ретротранспозон «в основном ассимилировал этот элемент, прыгая по геному, и фактически превратил его во что-то, что действительно имеет решающее значение для развития человека», — сказал Читэм.

Но какая часть этой ДНК, таким образом, считается настоящим «мусором» в том смысле, что она не служит никакой полезной цели для клетки? Это горячо обсуждается. В 2012 году исследовательский проект « Энциклопедия элементов ДНК» (Encode) объявил о своих выводах о том, что около 80% генома человека, по-видимому, транскрибированы или иным образом биохимически активны и, следовательно, могут быть функциональными. Однако этот вывод широко оспаривался учеными, которые указывали, что ДНК может быть расшифрована по многим причинам, не имеющим ничего общего с биологической полезностью.

Александр Палаццо из Университета Торонто и Т. Райан Грегори из Университета Гвельфа описали несколько линий доказательств , включая эволюционные соображения и размер генома, которые убедительно свидетельствуют о том, что «геномы эукариот заполнены мусорной ДНК, которая транскрибируется на низком уровне. ” Дэн Граур из Хьюстонского университета утверждал, что из-за мутаций менее четверти человеческого генома могут иметь эволюционно сохраненную функцию. Эти идеи до сих пор согласуются с доказательствами того, что «эгоистичная» деятельность транспозонов, например, может быть следствием эволюции их хозяев.

Читэм считает, что догма о «мусорной ДНК» отягощает вопрос о том, насколько она заслуживает такого описания. «По сути, это отпугивает людей даже от того, чтобы узнать, есть функция или нет», — сказал он. С другой стороны, благодаря усовершенствованному секвенированию и другим методам «мы живем в золотой век понимания некодирующей ДНК и некодирующей РНК», — сказал Чжаолей Чжан , генетик из Университета Торонто, изучающий роль последовательностей в некоторых болезни.

В будущем исследователи могут все меньше и меньше склоняться к тому, чтобы описывать любую из некодирующих последовательностей как мусор, потому что сейчас существует так много других, более точных способов их маркировки. Sisu считает, что лучший путь вперед — это непредвзято относиться к оценке эксцентричности некодирующих ДНК и РНК и их биологической важности. Люди должны «сделать шаг назад и понять, что мусор одного человека — это сокровище для другого», — сказала она.

Главный образ: 98% человеческого генома, который не кодирует белки, иногда называют мусорной ДНК, но реальность сложнее, чем следует из этого названия.

источник: