ДНК имеет четыре основания. Некоторые вирусы заменяются пятым.

Джордана Чепелевич

Вся жизнь на Земле зиждется на одном и том же фундаменте: четырехбуквенном генетическом алфавите, состоящем из репертуара трехбуквенных слов, определяющих 20 аминокислот. Эти основные строительные блоки — компоненты ДНК и их молекулярные интерпретаторы — лежат в основе биологии. «Трудно представить что-то более фундаментальное», — сказал Флойд Ромесберг, биолог-синтетик из фармацевтической компании Sanofi.

И все же фундаментальная биохимия жизни может быть полна сюрпризов. Несколько десятилетий назад исследователи обнаружили вирусы, у которых одно из четырех оснований ДНК было заменено новым пятым. Теперь, в трех статьях, опубликованных в журнале Science в апреле 2021 года, три команды определили десятки других вирусов, которые делают эту замену, а также механизмы, которые делают ее возможной. Открытия заставляют задуматься о том, что такого рода фундаментальные геномные изменения могут быть гораздо более распространенными и важными в биологии, чем кто-либо мог себе представить.

«Это было прекрасное подтверждение того, что прямо у нас под носом природа расширяется», — сказал Стивен Фриланд , биолог из Университета Мэриленда, округ Балтимор.

«Это действительно говорит об адаптивности генетического алфавита», — сказал Ромесберг.

Исследователи давно заинтригованы возможностью того, что эволюция могла пойти в другом направлении с четырьмя основаниями ДНК: аденином (А), тимином (Т), цитозином (С) и гуанином (G). Возможно, их могло быть больше четырех, или они могли иметь очень разные химические или связывающие свойства, или они могли использовать другой набор правил для представления информации. Синтетические биологи, такие как Ромесберг, исследовали это, создав искусственные пары оснований и дополнительные аминокислоты для производства новых белков. Тем не менее, поскольку выживание организма зависит от сохранения его генетического алфавита и кода, считается, что точные ингредиенты рецепта ДНК в значительной степени были заперты эволюцией на миллиарды лет, что делает их «замороженными случайностями», по словам Франциска. Крик .

Но появились некоторые исключения. В 1977 году, например, исследователи в Советском Союзе обнаружили кое-что необычное при изучении вируса, поражающего фотосинтезирующие бактерии: все буквы А в геноме были заменены альтернативным основанием, 2-аминоаденином, который позже был назван Z. Обычно, C соединяется с G, а T соединяется с A, образуя двухцепочечную ДНК. Но в этом вирусе, в котором не было найдено никаких А, Т спарился с Z. (Во время транскрипции гена TZ по-прежнему рассматривался как ТА.)

Основание Z выглядит как химическая модификация А; это адениновый нуклеотид с дополнительным присоединением. Но это скромное изменение позволяет Z образовывать тройную водородную связь с T, которая более стабильна, чем двойная связь, удерживающая вместе AT.

«Это было прекрасное подтверждение того, что прямо у нас под носом природа расширяется», — сказал Стивен Фриланд из Университета Мэриленда, округ Балтимор.

Находка была интригующей, но казалась единичным случаем. «Это было своего рода любопытством, чем-то действительно странным и не имеющим общего значения», — сказал Филипп Марльер, генетик из Университета Эври во Франции и один из руководителей новых исследований Z-геномов. «И так это погрузилось в забвение, более или менее».

Но поскольку изменения происходили «на самом глубоком уровне химической организации», сказал он, «мой инстинкт подсказывал мне, что это не просто анекдот. Это серьезное нарушение».

В начале 2000-х годов Марльер и его коллеги секвенировали геном бактериофага, который изучала российская команда, и определили генетическую последовательность, связанную с производством основания Z. В течение следующих 15 лет они искали совпадения в базах данных других вирусных геномов. Другая группа, возглавляемая исследователями из Иллинойса и Китая, независимо присоединилась к усилиям.

В настоящее время ученые сообщили об обнаружении замены Z более чем в 200 фагах. Дальнейший анализ вирусных геномов позволил исследовательским группам обнаружить ключевой фермент для создания Z, а также фермент, который расщепляет свободно плавающие нуклеотиды A, повышая вероятность того, что Z будет поглощен во время синтеза ДНК.

Но самым большим сюрпризом было то, что у вирусов был фермент полимераза, предназначенный для соединения оснований Z с T во время репликации ДНК. «Это было похоже на сказку», — сказал Марльер, который надеялся найти такую ​​полимеразу. «Наши самые смелые мечты сбылись».

Это потому, что, хотя ученые обнаружили другие примеры бактериофагов, производящих нуклеотидные замены, это «первая полимераза, которая действительно избирательно исключает канонический нуклеотид», — сказал Питер Вейгеле, исследователь из New England Biolabs, изучающий биосинтез неканонических оснований. По словам Ромесберга, система эволюционировала, чтобы обеспечить «перепрограммирование», которое потенциально могло бы дать новое понимание того, как функционируют полимеразы и как их сконструировать.

Z и другие модифицированные основания ДНК, по-видимому, эволюционировали, чтобы помочь вирусам обойти защиту, с помощью которой бактерии разлагают чужеродный генетический материал. По словам Ромесберга, вечная гонка вооружений между бактериофагами и их клетками-хозяевами, вероятно, обеспечивает достаточное давление отбора, чтобы воздействовать на что-то такое, казалось бы, «неприкосновенное», как ДНК. «Сейчас все думают, что модификации просто защищают ДНК», — сказал он. «Люди почти упрощают это».

Но здесь может быть задействовано нечто большее: например, тройная связь Z может увеличить стабильность и жесткость ДНК и, возможно, повлиять на некоторые другие ее физические свойства. Эти изменения могут иметь преимущества, выходящие за рамки сокрытия от бактериальной защиты, и могут сделать такие модификации более значимыми.

«Мой инстинкт подсказывал мне, что это не просто анекдот. Это серьезное нарушение», — сказал Филипп Марльер из Университета Эври.

В конце концов, никто на самом деле не знает, сколько вирусов могло так играть со своей ДНК. «Стандартные методы

Такого рода пропущенные замены могут обнаружиться не только в вирусах. «Может быть, мы пропустили кое-что из этого в бактериальном мире, верно?» сказал Чуан Хэ , биолог-химик из Чикагского университета.

Синтетическая биология (снова) показала, что это возможно. В течение многих лет команда Марльера занималась эволюцией кишечной палочки , в которой вместо Т-нуклеотидов используется модифицированное основание. Хуимин Чжао , химик из Университета Иллинойса, Урбана-Шампейн и руководитель некоторых недавних работ по геному Z, пытается заставить E. coli и, возможно, другие клетки включать Z, как это делают вирусы.

Ромесберг считает, что эти результаты могут поднять вопросы об изменениях бактериальной ДНК, которые считались эпигенетическими, то есть об изменениях, внесенных в нуклеотиды после синтеза ДНК, обычно для влияния на экспрессию генов. Замена Z, по его словам, «показывает, что то, что вы, возможно, считали эпигенетическим, может таковым не быть».

«Я думаю, что людям нужно заглянуть под камни, которые, как считалось, должны быть поняты», — добавил он. — Вот откуда берутся сюрпризы.

Но есть много места для сюрпризов и в менее изученных местах, потому что «мы не можем культивировать большинство земных микробов», — сказала Кэрол Клеланд , философ науки из Колорадского университета в Боулдере. «Есть ли другие вещи, которые мы просто не в состоянии распознать?»

Марльер, например, задается вопросом, могут ли ученые когда-нибудь наткнуться на более чем один вид базовых модификаций в одном геноме. Или, возможно, они обнаружат изменение молекулярной основы ДНК, и в этом случае «это уже не будет ДНК», — сказал он. — Было бы что-то другое.

Нам нужно «перестать принимать компоненты молекулярной биологии в том виде, в каком мы их знаем, как нечто само собой разумеющееся», — сказал Фриланд. «Исключительно потому, что наша аппаратура стала лучше, и мы искали усерднее, все, что мы считали стандартным и универсальным, просто отпадает».