Репродуктивное здоровье — это не только отсутствие болезней и физических дефектов, но и состояние полного физического, душевного и социального благополучия. Гинеколог и гемостазиолог Светлана Акиньшина рассказала ПостНауке о том, какие побочные эффекты есть у гормональных контрацептивов, зачем вообще нужна менструация и почему иногда сложно забеременеть.
Проект «Наука здоровой жизни» — это онлайн-путеводитель по медицине, питанию и спорту, в котором мы делимся достоверной и актуальной информацией о здоровом образе жизни. Проект создан с использованием гранта Президента Российской Федерации, предоставленного Фондом президентских грантов.
Работа репродуктивной системы (РС) человека основана на многоуровневой сети взаимодействий медиаторов и гормонов, которые контролируют друг друга по принципу положительной и отрицательной обратной связи. Женская РС регулируется системой «гипоталамус — гипофиз — яичники», а сложная последовательность реакций в ней определяет функционирование половых органов и организма в целом.
На самом деле РС формируется еще до нашего рождения, поэтому к моменту появления на свет в яичниках у девочек имеется около двух миллионов примордиальных фолликулов. Ко времени первой менструации остаются только 200–400 тысяч. Уже в пубертатном периоде гипоталамус начинает вырабатывать основной гормон, который впоследствии регулирует работу всей половой системы, — гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). В свою очередь, ГнРГ провоцирует синтез фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ). В это время начинают формироваться вторичные половые признаки, включается система взаимодействий «гипоталамус — гипофиз — яичники» и запускается менструальный цикл.
Яичники — важнейший центр половой системы. В них происходит рост и созревание фолликулов, овуляция, образование желтого тела и синтез половых гормонов. Этот процесс цикличен.
Менструальный цикл начинается с выработки ГнРГ, который особенно активно выделяется гипоталамусом в первые 10–14 дней. Это активизирует синтез гормона передней доли гипофиза ФСГ, который запускает фолликулярную фазу менструального цикла, обеспечивает рост фолликулов в яичнике и выбор доминантного фолликула (примерно к восьмому дню). По мере роста и развития фолликулов увеличивается синтез полового гормона эстрадиола. Под действием эстрогенов, в свою очередь, снижается секреция ФСГ и возрастает выработка ЛГ. В этот момент и происходит овуляция — в среднем на 14-й день цикла. На месте овулировавшего фолликула формируется желтое тело, которое функционирует в течение 14 дней. Этот временной промежуток между овуляцией и началом менструального кровотечения называется лютеиновой фазой, или фазой желтого тела.
Какой менструальный цикл считается нормальным?Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (ESHRE) 2018 года, менструации могут быть нерегулярными в течение первого года после начала первой менструации (менархе). В течение 1–3 года после менархе нормальная длительность менструального цикла — от 21 до 45 дней. Через три года после менархе — от 21 до 35 дней (от 24 до 28 дней по обновленной классификации 2018 года Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO). Именно при такой длительности цикла вероятнее всего будет происходить овуляция.Нормальная длительность менструации — от 4 до 8 дней, а объем кровопотери — от 5 до 80 мл. В среднем менструация начинается в 12–14 лет лет, но если ее нет к 15 годам или спустя три года после телархе (начала роста молочных желез), то это аномально и называется первичной аменореей. Аномальным также считается отсутствие менструаций более 90 дней более чем через год после менархе. С болезненными менструациями (дисменореей) в той или иной степени встречаются до 90% женщин, а у 10–20% женщин боль может быть настолько значительной, что оказывает влияние на качество жизни и работоспособность. Частота встречаемости зависит от множества факторов, включая возраст, количество родов, курение, прием оральных контрацептивов и наследственность.
Циклические изменения в яичниках сопровождаются циклическими изменениями внутреннего слоя матки — эндометрия. Выделяют фазу пролиферации (под преимущественным влиянием эстрогенов), секреции (под влиянием прогестерона) и кровотечения. Во время фазы пролиферации (с пятого дня цикла) образуется новый функциональный слой эндометрия. Фаза секреции связана с активностью желтого тела и в среднем длится 14 дней. Наиболее выражены изменения в эндометрии (укрупнение клеток, накопление в них гликогена и др.) на 20–22-й день менструального цикла. К эндометрию крепится эмбрион, но если беременность не наступает, то желтое тело отцветает, что приводит к резкому спаду эстрадиола и прогестерона. В ответ на этот процесс происходит менструация, во время которой отторгается старый функциональный слой эндометрия. Затем все начинается сначала до наступления беременности.
Неуловимая овуляция и беременность
Каким бы естественным ни казался репродуктивный процесс, на самом деле лучше подходить к планированию беременности осознанно. Нередко при незапланированной беременности врачам приходится сталкиваться с серьезными медицинскими проблемами, а в некоторых случаях даже ставить вопрос о прерывании беременности по медицинским показаниям.
Поэтому сегодня существуют специальные методы прегравидарной подготовки (от лат. pre — «предшествующий», gravida — «беременная»), направленной на оценку имеющихся факторов риска и устранение или уменьшение их влияния. Нормализация массы тела, коррекция уровня половых гормонов, устранение дефицита витаминов и микроэлементов, лечение имеющихся заболеваний, изменение образа жизни партнеров и отказ от вредных привычек — все это входит в подготовку к беременности. Так, курение связано с неблагоприятными исходами беременности: мертворождением, преждевременными родами, низкой массой тела и врожденными аномалиями у плода. Влияет на течение беременности возраст женщины и индекс массы тела (ИМТ).
Экологические условия современного мира не способствуют здоровой беременности. Практически вся российская территория отнесена к зоне йододефицита, поэтому в течение трех месяцев до зачатия нужно принимать препараты йода. Дефицит этого элемента повышает риски аномалий развития головного мозга и нервной системы плода, младенческой смерти и кретинизма. Кроме того, здоровым женщинам рекомендован прием витамина D в профилактической дозе 800–2000 МЕ/сут. При выявлении его дефицита проводится курс терапии в более высоких, лечебных дозах. Также всем мужчинам и женщинам за три месяца до зачатия и женщинам на протяжении первого триместра беременности рекомендован прием фолиевой кислоты. Дефицит фолатов ассоциирован с врожденными пороками развития у плода и синдромом Дауна.
Однако все эти меры необязательно приводят к успешному зачатию. Яйцеклетка после овуляции сохраняет жизнеспособность всего 12–24 часов: временное окно на протяжении менструального цикла очень небольшое. При этом продолжительность жизни сперматозоида — 3–5 дней, поэтому, чтобы зачатие произошло, необходимо высчитать благоприятный для этого период.
Существует целый ряд методов определения овуляции. Один из них — тест базальной температуры, которая меняется у женщин во время менструального цикла и измеряется, как правило, ректально, утром, до подъема с постели и приема пищи. Впрочем, этот тест позволяет зафиксировать сам факт уже свершившейся овуляции, но не определить оптимальный день для зачатия в данном цикле.
Факт овуляции также можно определить по уровню прогестерона во вторую фазу цикла во время расцвета желтого тела (на 18–22 день). Но при нерегулярном цикле сделать это может быть непросто. Существуют тест-полоски или кассетные системы, определяющие пик ЛГ в крови или моче. В среднем через 24–36 часов после этого происходит овуляция. Еще один метод узнать о начале овуляции — УЗИ-мониторинг, который обычно проводят дважды за цикл. Первое УЗИ делают максимально близко к дню предполагаемой овуляции (при известной длине цикла — за 16–18 дней до менструации, при неизвестной — начиная с 10-го дня цикла), во время него определяют размер доминантного фолликула и рассчитывают приблизительное время овуляции. Если через два дня после обнаружения преовуляторного фолликула он перестает определяться на УЗИ, значит, овуляция уже произошла.
Четыре гормона, без которых невозможна беременность
После того как во время овуляции произошло оплодотворение и наступила беременность, ее нужно сохранить. Этот процесс в женском организме регулируют несколько гормонов: вышеупомянутые прогестерон, гонадотропин-рилизинг-гормон, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны.
Роль прогестерона
В конце 1920-х годов американский гинеколог Виллард Аллен вместе с профессором Рочестерского университета в Нью-Йорке Джорджем Корнером, в лаборатории которого он подрабатывал, провели серию экспериментов на кроликах. Ученые поняли, что удаление яичников на ранних сроках беременности приводит к неизбежной потере плода в течение четырех дней, тогда как при введении экстрактов желтого тела эмбрионы развиваются абсолютно нормально. Оказалось, что желтое тело яичника содержит специфический гормон, который готовит матку к беременности. Так открыли ключевой гормон репродуктивной системы — прогестерон.
Впервые для лечения привычного невынашивания беременности его использовала руководительница Лаборатории репродуктивной физиологии Университета Джона Хопкинса Джорджанна Сигар Джонс. В 1945 году она впервые описала недостаточность лютеиновой фазы и, как следствие, неадекватную подготовку эндометрия к беременности у женщин с бесплодием. В 1950 году венгерский ученый Арпад Чапо (Arpad I. Csapo) предложил теорию «прогестеронового блока», согласно которой процесс родов блокируется из-за того, что этот гормон обеспечивает сохранение беременности и тормозит сокращения мышц матки. В эксперименте на беременных, желающих сделать аборт, ученый продемонстрировал, что удаление желтого тела до седьмой недели беременности неизбежно ведет к ее прерыванию и что добавление прогестерона позволяет сохранять беременность после удаления желтого тела.
В 2013 году международная организация «Кокран» (Cochrane), оценивающая эффективность методов лечения с использованием принципов доказательной медицины, опубликовала анализ 36 рандомизированных исследований эффективности применения прогестерона для профилактики преждевременных родов. В экспериментах приняли участие 8523 женщины с преждевременными родами в предыдущие беременности или укорочением шейки матки. Оказалось, что применение прогестерона снижает риск преждевременных родов до 34-й недели почти на 70% и перинатальной смертности до 50%.
Сегодня препараты с прогестероном включены во все международные авторитетные рекомендации по профилактике и лечению преждевременных родов, включая российские. Они также используются для лечения угрожающего выкидыша, привычного невынашивания беременности и поддержки лютеиновой фазы и беременности у пациенток, прибегающих к искусственному оплодотворению.
Значение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)
В 1967 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование кломифена цитрата — нестероидного синтетического препарата, который блокирует рецепторы эстрогенов в гипоталамусе, конкурируя с эстрогенами яичников. Организм воспринимает эту ситуацию как дефицит эстрогенов и вырабатывает гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), который активирует синтез ФСГ и ЛГ в гипофизе и овуляцию в яичниках. До сих пор во всем мире женщинам с бесплодием чаще всего назначают кломифен для запуска овуляции.
Простая структура ГнРГ, состоящего из десяти аминокислот, позволила создать ряд его синтетических аналогов, и в 1990-е годы началась эра агонистов (стимуляторов) и антагонистов (блокаторов) ГнРГ. Агонисты ГнРГ стимулируют его рецепторы в гипоталамусе, что вызывает выброс гормона и кратковременную активацию цепи «гипоталамус — гипофиз». Но для нормального функционирования репродуктивной системы требуется не постоянный, а циклический выброс ГнРГ короткими импульсами. Дело в том, что в результате постоянной активации рецепторов ГнРГ происходит обратная реакция — гиперторможение рецепторов, из-за которой они теряют чувствительность и блокируется синтез ФСГ и ЛГ в гипофизе. Поэтому существуют антагонисты ГнРГ, которые блокируют его рецепторы. На сегодняшний день агонисты ГнРГ (трипторелин, бусерелин, гозерелин, лейпрорелин) используются для лечения преждевременного полового созревания, доброкачественных эстрогензависимых гинекологических заболеваний (миома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия), «гинекологических» видов рака и рака предстательной железы, а также для контроля гормонов гипофиза в протоколах ЭКО.
Гормональные контрацептивы
Для женщин, которые не планируют беременность, сегодня существуют таблетированные гормональные контрацептивы — препараты, содержащие различные комбинации производных эстрогенов и прогестерона. Первый гормональный контрацептив на их основе выпустили в США в 1960 году. Но его появлению предшествовал целый ряд научных поисков.
В начале XX века идеологом создания «волшебных таблеток», благодаря которым женщины смогут самостоятельно планировать свою жизнь и контролировать рождаемость, стала американская активистка Маргарет Сэнджер. Многие исследования в этой области профинансировала другая активистка, участвовавшая в борьбе за права женщин — Катарина Маккормик. В начале 1950-х годов она познакомилась с американским биологом Грегори Пинкусом, который в экспериментах на животных показал, что с помощью прогестерона можно подавить овуляцию, так как он блокирует созревание новых яйцеклеток. Параллельно американский гинеколог Джон Рок пытался использовать эстрогены и гестагены, то есть синтезированные производные прогестерона, для лечения бесплодия. Позже он предложил делать перерывы в их приеме: с помощью гормонов нужно было добиться предотвращения овуляции, но при этом сохранить менструацию, которая происходит во время падения их уровня. Так родилась используемая до сих пор схема применения гормональных контрацептивов.
В 1957 году в США зарегистрировали «Эновид», причем сначала его одобрили как препарат для лечения бесплодия и нарушений менструального цикла, и только в 1960 году он получил регистрацию в качестве средства контрацепции. Эта маленькая таблеточка совершила настоящую революцию: фармфирмы стали активно производить эстроген-гестагенные контрацептивы, и уже к середине 1980-х годов ими пользовались 50–80 миллионов женщин.
Однако уже через четыре года после появления контрацептивных таблеток у женщин, которые их принимали, зафиксировали первые случаи тромбозов, а у курящих повысился риск сердечно-сосудистых осложнений. Прошли громкие судебные разбирательства, и в инструкцию к препаратам внесли изменения. По сравнению с современными препаратами «Эновид» содержал примерно в пять раз более высокую дозу эстрогенов. Ее снижение позволило существенно уменьшить риски для здоровья.
За 60 лет их существования КОК заметно эволюционировали, но все равно имеют ряд противопоказаний. Они повышают риски венозных тромбозов в 3–12 раз в зависимости от состава (особенно те, что содержат гестагены последнего поколения). В действительности частота тромбозов у молодых женщин невелика (около двух случаев на 10 000 женщин в год), и более высокий риск связан с беременностью и родами. Тем не менее 1% тромбозов, развившихся на фоне приема гормональных контрацептивов, приводит к смертельному исходу, а сам по себе тромбоз — тяжелое осложнение, которое требует длительного приема разжижающих кровь препаратов и может приводить к инвалидизации. У некоторых женщин риск тромбозов на фоне приема КОК особенно высок — при тромбофилии, курении, ожирении и тромбозах у близких родственников. Применение КОК также почти в два раза повышает риск инфаркта и инсульта (по сравнению с женщинами того же возраста, не принимающими КОК). Факторы риска — повышенное давление, курение, нарушение липидного обмена. Различные международные организации — ВОЗ, Центры по контролю и профилактике заболеваний США — разработали критерии приемлемости для различных методов контрацепции, которые позволяют оценить безопасность их применения в каждом конкретном случае.
Менопауза и заместительная гормональная терапия
Гормоны, влияющие на состояние репродуктивной системы, не только помогают планировать беременность и вынашивать детей, но и в некоторых случаях могут использоваться для лечения симптомов менопаузы и других гинекологических заболеваний. Еще в 1930-х годах под названиями «Прогинон» и «Эмменин» появились первые препараты эстрогенов, полученные из мочи беременных женщин. Одновременно в Университете Торонто ученые-биохимики выделили из мочи беременных кобыл сульфат эстрона. Его выпустили на рынок как «Премарин» — лекарство для лечения приливов и других симптомов менопаузы.
В 1966 году американский врач Роберт Уилсон выпустил книгу Feminine forever («Женственность навсегда»), которая быстро стала бестселлером. По мнению автора, менопауза — гормональный дефицит, который можно предотвратить и излечить с помощью приема эстрогенов. Так появилась заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Уже позже выяснилось, что прием чистых эстрогенов повышает риск рака эндометрия, и в состав ЗГТ ввели гестагены. Согласно исследованиям 1980–1990-х годов, ЗГТ благоприятно влияла на сердечно-сосудистую систему и защищала от остеопороза. Концепцию «женственность навсегда» заменила идея «здоровье навсегда», а ЗГТ стала назначаться не только для устранения симптомов гормонального дефицита, но и для профилактики хронических заболеваний: сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, инфаркты, инсульты), остеопороза.
На рубеже 1990–2000 годов провели несколько крупных исследований, которые были призваны доказать положительные эффекты ЗГТ. В исследовании HERS (Heart and Estrogen/Progestine Replacement Study) 1998 года ученые пытались доказать, что ЗГТ эффективна для вторичной профилактики инфаркта миокарда и сердечно-сосудистых заболеваний, но результаты эксперимента оказались обратными. «Инициативу за здоровье женщин» (WHI) — крупнейшее рандомизированное исследование по оценке влияния ЗГТ на наиболее частые причины заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе (сердечно-сосудистые осложнения, рак и остеопороз) 2002 года — даже пришлось прекратить досрочно, так как стало понятно, что риски ЗГТ превышают ее пользу. Это яркий пример того, как крупные и хорошо спланированные современные исследования доказывают несостоятельность первоначальных результатов, полученных на основании описания маленьких групп пациентов.
После публикации результатов этих исследований в прессе множество женщин по всему миру прекратило прием ЗГТ, а авторитетные медицинские сообщества стали рекомендовать использование ЗГТ в наименьших дозах, по возможности короткими курсами и только для купирования симптомов менопаузы. Впоследствии гормональная терапия была частично реабилитирована: последующие эксперименты показали, что для ЗГТ существует «окно возможностей». Если ее начать не позже 10 лет с начала менопаузы (до 60 лет), то преимущества могут превышать риски, а у пациенток с ранней (до 40 лет) и преждевременной (до 45 лет) менопаузой назначение ЗГТ обязательно и при отсутствии сопутствующих симптомов менопаузы: у таких женщин гормональная терапия может благоприятно влиять на сердечно-сосудистую систему и снижать общую смертность.
Кроме того, на смену конъюгированным эквин-эстрогенам пришли эстрогены, идентичные естественному эстрадиолу, появились трансдермальные формы эстрогенов, в значительно меньшей степени влияющие на свертывающую систему крови, а также были разработаны более совершенные гестагены. Тем не менее, согласно современным представлениям, ЗГТ не должна использоваться с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на эволюцию препаратов менопаузальной гормонотерапии (МГТ) с момента публикации результатов WHI, за улучшение качества жизни до сих пор приходится расплачиваться повышенным риском венозных тромбозов.
Источник
