Ожирение в настоящее время является глобальной эпидемией, повышающей риск развития рака у людей. Национальный институт рака перечисляет более десятка видов рака, связанных с избыточным весом и ожирением. Однако до сих пор не ясно, каким образом ожирение повышает риск развития рака. Лаборатория доктора Марши А. Мозес в Бостонской детской больнице показала прямую связь, которая может повлиять на скрининг и лечение рака.
Исследование было опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Сфокусировавшись на одном распространенном виде рака - раке молочной железы в постменопаузе, команда доктора Мозеса приводит убедительные доказательства того, что ожирение может вызывать образование новых кровеносных сосудов в ранее спящих опухолях. Этот процесс называется ангиогенез или неоваскуляризация. Как только опухоль снабжается кровью, она растет и становится более угрожающей.
Поэтому исследователи продемонстрировали на мышах, что опухоли в молочной железе можно поддерживать в спящем состоянии, если давать им препараты, подавляющие образование кровеносных сосудов.
Мы знаем, что как только кровеносные сосуды вторгаются в опухоль, опухоль начинает быстро расти, - говорит профессор Мозес, возглавляющий программу сосудистой биологии на кафедре педиатрии в Бостоне. Если мы сможем задержать выход опухоли из спящего состояния или заставить ее расти раньше, мы сможем уменьшить сложность лечения.
Наблюдение за выходом опухолей из состояния покоя
Под руководством доктора Роопали Рой исследователи создали сложную модель с участием мышей с ожирением в менопаузе, в которой неоваскуляризацию опухоли можно было наблюдать в режиме реального времени. Затем клетки опухоли молочной железы человека, несущие фермент люциферазу, были введены в жировые подушечки молочной железы мышей с ожирением и худых мышей.
Наконец, другое соединение, люциферин, было введено в кровоток мышей, чтобы обнаружить вторжение новых кровеносных сосудов в опухоль. Когда люцифераза и люциферин встречаются, они светятся в виде биолюминесцентного сигнала, указывая на то, что сосуд достиг опухоли.
Затем команда проследила за ростом опухоли с помощью серии визуализационных исследований.
Первоначально опухоли не излучали свет, потому что кровеносные сосуды не достигли опухолей (т.е. люциферин не достиг их). Однако через три-шесть недель в опухоли мышей с ожирением начали проникать кровеносные сосуды, и опухоли резко просветлели. В отличие от этого, опухоли у мышей без ожирения оставались в спящем состоянии после 12 недель.
Сигналы от адипоцитов
Дальнейшие лабораторные исследования показали, что жировые клетки мышей с ожирением выделяют больше соединений, способствующих ангиогенезу, таких как липокалин-2, фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов. Эти соединения, по-видимому, вызывали выход опухолей из спящего состояния и их прогрессирование.
При ожирении жировые клетки становятся очень большими, в результате чего они лишаются кислорода и начинают погибать в результате апоптоза, что часто приводит к воспалению", - объясняет Рой. "По этой причине жировые клетки пытаются увеличить поступление кислорода, выделяя ангиогенные факторы и увеличивая количество кровеносных сосудов". Если в ткани есть спящая опухоль, то теперь она окружена этой воспалительной, ангиогенной микросредой, и она включается".
Когда мышам с ожирением давали сунитиниб, препарат, подавляющий ангиогенез, латентный период опухоли увеличивался, а выживаемость без опухоли продлевалась. Сейчас лаборатория показывает, что такие ингибиторы могут поддерживать рак молочной железы в спящем состоянии в нескольких моделях мышей.
Биомаркеры ожирения и рака в моче
В настоящее время лаборатория Мозеса пытается применить эти результаты к постменопаузальным женщинам с раком молочной железы, используя известные биорепозитории мочи. Цель лаборатории - выявление рака молочной железы у женщин с ожирением и избыточным весом путем анализа биомаркеров в их моче для подтверждения того, что опухоли прощупываются, что указывает на то, что они васкуляризируются и начинают расти.
Женщины, у которых выявлен положительный результат, могут получать лечение ингибиторами ангиогенеза или другими целевыми препаратами, чтобы держать рак в спящем состоянии или хотя бы замедлить его прогрессирование, говорит Мозес. Команда профессора Мозеса уже определила биомаркеры мочи и в настоящее время проверяет их полезность для различных видов рака, включая рак молочной железы.
В рамках смежного исследования команда сравнивает образцы мочи женщин до и после проведения бариатрической операции по поводу ожирения, чтобы выяснить, изменяются ли биомаркеры после операции. Если у кого-то из женщин развился рак груди, то в предыдущих образцах мочи можно найти маркеры, которые могли предсказать рак.
Анализ жировой ткани
Команда также изучает, как жировая ткань изменяется в связи с раком, используя первый в мире биорепозиторий, состоящий из жировых клеток, взятых у женщин до и после менопаузы. Работая с хирургами молочной железы Сьюзен Пориес, доктором медицины, и Мэг Лотц, доктором философии, из больницы Маунт Оберн и медицинского центра Бет Израэль Диконес, они получили жировую ткань вокруг хирургически удаленных опухолей молочной железы. Для сравнения они получили жировую ткань молочной железы у здоровых женщин, перенесших операцию по уменьшению груди.
Мы можем использовать секвенирование РНК и другие подходы для поиска различий в том, какие гены включаются и выключаются, а также протеомику для поиска факторов, которые выделяет ткань", - говорит Рой. Затем мы можем посмотреть, как эти факторы влияют на опухолевые клетки. Получив мишень, мы можем вырубить ее и посмотреть, влияет ли она на развитие опухоли на пластине или на живых мышах.
С помощью этих и других ресурсов конечная цель лаборатории - получить представление о раковых заболеваниях, связанных с ожирением, в целом.
Говорит Мозес: "Мы наконец-то начинаем понимать связь между ожирением и многими видами рака". У нас есть возможность выявить механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций, и использовать их для разработки методов лечения и диагностики этих конкретных видов рака".
/по материалам
