Уровни белка SNO-y помогают объяснить, почему у большего числа женщин развивается болезнь Альцгеймера

Женский посмертный мозг содержит больше S-нитрозилированных белков C3, вероятно, связанных с менопаузой, которые инструктируют иммунные клетки убивать нейронные синапсы.

Уровни белка SNO-y помогают объяснить, почему у большего числа женщин развивается болезнь Альцгеймера

Женский посмертный мозг содержит больше S-нитрозилированных белков C3, вероятно, связанных с менопаузой, которые инструктируют иммунные клетки убивать нейронные синапсы.

Художественное изображение нейрона на светящемся красном фоне.

черно-белое изображение молодого человека в солнечных очках на фоне деревьев

Из примерно 6,5 миллионов американцев, страдающих болезнью Альцгеймера, 4 миллиона составляют женщины. По данным Ассоциации Альцгеймера, крайний гендерный разрыв, вероятно, связан с биологическими и культурными факторами, но попытки расшифровать генетические или гормональные факторы риска нейродегенеративного заболевания не дали убедительных результатов . Теперь исследование, опубликованное в журнале Science Advances 14 декабря, предлагает новую подсказку: образцы мозга, взятые у женщин, страдающих болезнью Альцгеймера, с большей вероятностью, чем у мужчин, содержат определенный посттрансляционно модифицированный белок, который исследование связывает с патологией Альцгеймера.

Эксперимент начался с поиска S-нитрозилированных белков в образцах, взятых из 40 посмертных образцов мозга, в том числе мужчин и женщин, у которых на момент смерти была болезнь Альцгеймера, а также здоровых людей. S-нитрозилирование белка (SNO) — это модификация белка, которую соавтор исследования Стюарт Липтон , исследователь нейродегенеративной медицины из Scripps Research в Калифорнии и один из ученых, стоящих за первым одобренным FDA лекарством от болезни Альцгеймера (мемантин), изучает в контексте нейродегенерация на протяжении десятилетий . Согласно более ранней работе Липтона, процесс SNO включает связывание цистеинового остатка белка с катионом нитрозония (NO+)., что может привести к неправильной укладке и агрегации белков, как это наблюдается при нейродегенерации. Но модификация также используется здоровыми клетками, объясняет он, как часть нормальной посттрансляционной модификации.

Рэйчел Хендрикс , нейробиолог, изучающая болезнь Альцгеймера в Вашингтонском университете в Сент-Луисе, пишет в электронном письме The Scientist , что «посттрансляционные модификации, такие как SNO, важно учитывать в исследованиях протеомики, поскольку они могут предоставить дополнительную информацию о функции белка и регулирование». Тем не менее, SNO «было трудно измерить в прошлом», добавляет Хендрикс, который не работал над новым исследованием.

Липтон отмечает, что «совсем недавно мы разработали инструменты для детального изучения». В данном случае поиск белков SNO в ткани головного мозга стал возможен благодаря модифицированной версии SNO TRAP, метода, разработанного соавтором исследования и инженером-биологом Массачусетского технологического института Стивеном Танненбаумом, который использует химические зонды, связывающие азот, и наножидкостную хроматографию для обнаружения. и выделить специфические белки. При этом команда идентифицировала 1449 белков SNO — открытие, которое, по словам Липтона, указывает на то, что SNO, вероятно, важен для различных биомедицинских процессов — затем сузила свой список до 10 белков, которые были более распространены в мозге людей с болезнью Альцгеймера, чем у здоровых людей.

См. « Изменения белков, обнаруженные в крови за годы до начала болезни Альцгеймера » .

Один из них, белок SNO, называемый компонентом комплемента 3 (C3), который играет роль в аутоиммунной системе, был обнаружен в значительно больших количествах в мозге женщин, больных болезнью Альцгеймера, чем в головном мозге мужчин, страдающих болезнью Альцгеймера. В мозге мужчин уровни C3 были в 5,3 раза выше в мозге больных Альцгеймером, чем у мужчин контрольной группы. Тем не менее, исследование выявило 34,2-кратное увеличение уровня C3 в мозге женщин с болезнью Альцгеймера по сравнению с женщинами из контрольной группы, что указывает на то, что это связано как с полом, так и с нейродегенеративным заболеванием.

Хендрикс похвалил строгость исследования, отметив, что авторы измерили десять образцов из каждой группы четыре раза, «что является большим размером выборки, чем часто используется в масс-спектрометрических исследованиях», поскольку образцы часто объединяются для снижения затрат. «Это повысило надежность результатов и позволило исследователям идентифицировать некоторые белковые хиты, которые были очень значимыми в подгруппе отдельных мужчин и женщин

Тем не менее, Хендрикс также отмечает, что почти все образцы, даже контрольные, демонстрировали некоторый уровень нейродегенеративной патологии, поэтому «для полного понимания различий, представленных в этой статье, могут потребоваться дальнейшие исследования с большими размерами выборки».

Согласно исследованию, C3 ранее был связан с болезнью Альцгеймера, но не было известно нитрозилирования или неравномерного распределения между мужчинами и женщинами. Итак, команда провела дальнейшие эксперименты, чтобы определить, что движет этой половой разницей, уделяя особое внимание гормональным изменениям у мужчин и женщин. В последующих исследованиях in vitro с использованием индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC), полученных из микроглии головного мозга, исследователи обнаружили, что половой гормон β-эстрадиол ингибирует образование SNO-C3. Основываясь на этом открытии, исследователи пришли к выводу, что внезапное падение уровня эстрогена у женщин во время менопаузы, которое, как известно, приводит к увеличению NO в мозгу, действует как триггер, который увеличивает нитрозилирование и вызывает широкое образование SNO-C3.

«Я думаю, проблема с женщинами заключается в том, что

В дальнейших экспериментах in vitro Липтон и его коллеги обнаружили, что SNO-C3 активирует микроглию в головном мозге и заставляет их нацеливаться на синапсы между нейронами, переваривая и разрушая эти связи между клетками мозга. Это также приводит к разрушению митохондрий в мозге, в результате чего нейроны остаются без топлива, необходимого им для работы и выживания. Это, утверждает Липтон, является явным доказательством того, что микроглия, активируемая С3, вызывает прогрессирование болезни Альцгеймера.

См. « Неправильно понятые белки нейродегенерации » .

«Болезнь Альцгеймера и другие болезни, связанные с деменцией, — да, у них неправильно свернуты и другие агрегированные белки, — говорит Липтон, говоря о других предполагаемых биомаркерах болезни Альцгеймера, таких как тау-белок или агрегация амилоидных бляшек, — но это не болезнь». Вместо этого он отмечает, что потеря синапсов тесно связана с прогрессированием заболевания. «Если у нас есть терапия, которая может защитить синапсы, у нас действительно может быть что-то», — говорит он.

Липтон добавляет, что теперь он и его команда стремятся коммерциализировать открытие для использования в новых лекарствах от болезни Альцгеймера, разрабатывая денитрозилирующие препараты, «которые с хирургической точностью нацеливаются прямо на один нитрозилированный белок и либо предотвращают его нитрозилирование, либо денитрозилируют. ”

«Вы не можете просто уменьшить NO — это не сработает — вы должны искать интересующий белок», — объясняет он.

См. « Лекарство от болезни Альцгеймера снижает риск заражения мышей болезнью Шагаса » .

Тем не менее, он надеется, что другие лаборатории присоединятся к нему, используя SNO TRAP и другие методы для изучения того, как нитрозилированные белки влияют на болезнь Альцгеймера, а также на другие нейродегенеративные заболевания и медицинские состояния — в конце концов, в этом исследовании идентифицировано еще 1498 белков SNO. которые могли бы использовать расследование.

Хендрикс также хотел увидеть, как новая работа помогает в разработке новых методов лечения. «Один из аспектов этого исследования, который особенно интересен, — это потенциал персонализированной медицины в исследовании