Транспортные РНК играют удивительную роль в развитии рака молочной железы

Исследование показало, что определенная лейцин-переносящая тРНК более распространена в раковых клетках, чем в здоровых, и снижение ее уровня подавляет рост рака.

Транспортные РНК играют удивительную роль в развитии рака молочной железы

Исследование показало, что определенная лейцин-переносящая тРНК более распространена в раковых клетках, чем в здоровых, и снижение ее уровня подавляет рост рака.

Цветное микроскопическое изображение делящейся клетки рака молочной железы.

Делящаяся клетка рака молочной железы

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ РАКА / ИНСТИТУТ РАКА ПИТТСБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

Фили много лет ученые считали, что транспортные РНК — это простые челноки, доставляющие аминокислоты к рибосомам. Но все больше исследований показывают, что они могут изменять важные клеточные процессы, влияя на экспрессию генов, в том числе способствуя росту рака. Теперь исследователи обнаружили, что тРНК могут ускорять или замедлять метастазирование рака молочной железы, ускоряя трансляцию генов роста.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Cancer 12 декабря, команда из Университета Рокфеллера и Калифорнийского университета в Сан-Франциско сообщает, что опухолевые клетки демонстрируют повышенный уровень тРНК, необходимых для сборки белков, способствующих росту. И, как ни странно, немного разные тРНК, несущие одну и ту же аминокислоту, могут оказывать противоположное влияние на метастазирование.

«Поистине удивительно, как раковые клетки могут манипулировать генетическим кодом в своих интересах», — говорит Ханна Бенисти , биолог-онколог из Центра геномных исследований в Испании, не участвовавшая в исследовании. «Авторы проделали впечатляющую работу по изучению роли тРНК в развитии рака с использованием различных экспериментальных подходов», — добавляет она, отмечая, что результаты подтверждают предыдущие выводы о том, что тРНК могут регулировать экспрессию генов.

Транспортные РНК: не просто челноки

Молекулы тРНК, впервые описанные в 1960-х годах, представляют собой крестообразные нуклеотидные петли, которые одним плечом прикрепляются к аминокислоте, а другим — распознают определенный кодон мРНК. Канонически их единственная цель заключалась в том, чтобы действовать как главные трансляторы генетического кода. Только в последние годы начала появляться более полная картина биологии тРНК, говорит Марша Рознер , биолог-онколог из Чикагского университета, не участвовавшая в исследовании. Впервые она обнаружила вероятную связь между раком и тРНК более десяти лет назад, но в то время не смогла установить прямую причинно-следственную связь. Она говорит, что тРНК считаются «рабочими лошадками в клетке, а не генами, которые можно каким-то образом регулировать, и это

Предыдущие исследования связывали нерегулярные уровни тРНК с метастатическим ростом, но почему и как тРНК ведут себя таким странным образом в раковых клетках, оставалось неясным. Эта загадка заинтриговала Сохаила Тавазои , биолога-онколога из Рокфеллеровского университета, соавтора нового исследования.

Лиза Эрнест-Ноубл, постдоктор в своей лаборатории, количественно определила и сравнила уровни нескольких различных типов тРНК в культивируемых клетках метастатического рака молочной железы человека и нормальных клетках ткани молочной железы человека, используя CHIP-Seq и профилирование тРНК. При этом она обнаружила, что раковые клетки имеют более высокие уровни тРНК, переносящей лейцин, по сравнению с нормальными клетками. Рассматриваемая тРНК распознает кодон GAU на молекуле мРНК.

Но что еще более удивительно, говорит Тавазои, она обнаружила, что разные тРНК, несущие одну и ту же аминокислоту (называемые изоакцепторами), не обязательно следуют одному и тому же шаблону. В раковых клетках наблюдались более низкие, чем обычно, уровни другого лейцинового курьера, распознающего кодон UAU. По мере того как уровни несущей лейцин тРНК GAU повышались, уровни тРНК UAU снижались, что означает, что уровни двух изоакцепторов поляризовались. «Тот факт, что они идут в противоположных направлениях, позволяет раковым клеткам оптимизироваться для метастазирования», — говорит Тавазои. Анализируя образцы, взятые у пациентов с раком молочной железы, Эрнест-Ноубл обнаружил повышенные уровни в образцах пациентов, наблюдая, что та же самая тРНК была повышена при раке молочной железы человека, и обнаружил, что более высокая степень поляризации связана с более агрессивным заболеванием.

Транспортные РНК играют удивительную роль в развитии рака молочной железы

Исследование показало, что определенная лейцин-переносящая тРНК более распространена в раковых клетках, чем в здоровых, и снижение ее уровня подавляет рост рака.

Цветное микроскопическое изображение делящейся клетки рака молочной железы.

Много лет ученые считали, что транспортные РНК — это простые челноки, доставляющие аминокислоты к рибосомам. Но все больше исследований показывают, что они могут изменять важные клеточные процессы, влияя на экспрессию генов, в том числе способствуя росту рака. Теперь исследователи обнаружили, что тРНК могут ускорять или замедлять метастазирование рака молочной железы, ускоряя трансляцию генов роста.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Cancer 12 декабря, команда из Университета Рокфеллера и Калифорнийского университета в Сан-Франциско сообщает, что опухолевые клетки демонстрируют повышенный уровень тРНК, необходимых для сборки белков, способствующих росту. И, как ни странно, немного разные тРНК, несущие одну и ту же аминокислоту, могут оказывать противоположное влияние на метастазирование.

«Поистине удивительно, как раковые клетки могут манипулировать генетическим кодом в своих интересах», — говорит Ханна Бенисти , биолог-онколог из Центра геномных исследований в Испании, не участвовавшая в исследовании. «Авторы проделали впечатляющую работу по изучению роли тРНК в развитии рака с использованием различных экспериментальных подходов», — добавляет она, отмечая, что результаты подтверждают предыдущие выводы о том, что тРНК могут регулировать экспрессию генов.

Транспортные РНК: не просто челноки

Молекулы тРНК, впервые описанные в 1960-х годах, представляют собой крестообразные нуклеотидные петли, которые одним плечом прикрепляются к аминокислоте, а другим — распознают определенный кодон мРНК. Канонически их единственная цель заключалась в том, чтобы действовать как главные трансляторы генетического кода. Только в последние годы начала появляться более полная картина биологии тРНК, говорит Марша Рознер , биолог-онколог из Чикагского университета, не участвовавшая в исследовании. Впервые она обнаружила вероятную связь между раком и тРНК более десяти лет назад, но в то время не смогла установить прямую причинно-следственную связь. Она говорит, что тРНК считаются «рабочими лошадками в клетке, а не генами, которые можно каким-то образом регулировать, и это

Предыдущие исследования связывали нерегулярные уровни тРНК с метастатическим ростом, но почему и как тРНК ведут себя таким странным образом в раковых клетках, оставалось неясным. Эта загадка заинтриговала Сохаила Тавазои , биолога-онколога из Рокфеллеровского университета, соавтора нового исследования.

Лиза Эрнест-Ноубл, постдоктор в своей лаборатории, количественно определила и сравнила уровни нескольких различных типов тРНК в культивируемых клетках метастатического рака молочной железы человека и нормальных клетках ткани молочной железы человека, используя CHIP-Seq и профилирование тРНК. При этом она обнаружила, что раковые клетки имеют более высокие уровни тРНК, переносящей лейцин, по сравнению с нормальными клетками. Рассматриваемая тРНК распознает кодон GAU на молекуле мРНК.

Но что еще более удивительно, говорит Тавазои, она обнаружила, что разные тРНК, несущие одну и ту же аминокислоту (называемые изоакцепторами), не обязательно следуют одному и тому же шаблону. В раковых клетках наблюдались более низкие, чем обычно, уровни другого лейцинового курьера, распознающего кодон UAU. По мере того как уровни несущей лейцин тРНК GAU повышались, уровни тРНК UAU снижались, что означает, что уровни двух изоакцепторов поляризовались. «Тот факт, что они идут в противоположных направлениях, позволяет раковым клеткам оптимизироваться для метастазирования», — говорит Тавазои. Анализируя образцы, взятые у пациентов с раком молочной железы, Эрнест-Ноубл обнаружил повышенные уровни в образцах пациентов, наблюдая, что та же самая тРНК была повышена при раке молочной железы человека, и обнаружил, что более высокая степень поляризации связана с более агрессивным заболеванием.

Тот факт, что они идут в противоположных направлениях, позволяет раковым клеткам оптимизироваться для метастазирования.

— Сохаил Тавазои, Университет Рокфеллера

Команда продолжила это наблюдение, проведя множество тестов на моделях рака молочной железы у мышей, сначала нарушив производство двух тРНК с помощью CRISPR и РНКи. Снижение количества тРНК GAU впоследствии останавливало рост раковых клеток, добавляя дополнительные доказательства того, что раковые клетки используют преимущества тРНК для подпитки своих метастазов. Между тем, ингибирование трансляции тРНК UAU имело противоположный эффект, указывая на то, что он может действовать как супрессор роста рака. «Это означает, что вы можете взять тРНК и снизить ее уровень, и вы получите больше метастазов», — говорит Тавазои.

«Что было приятно, так это то, что они смогли избавиться от определенных тРНК, чтобы действительно продемонстрировать их функцию», — говорит Рознер — для этого у ее команды не было технологий, когда она несколько лет назад наблюдала возможную связь между тРНК и раком, — и это чрезвычайно важно, чтобы показать, что это не то, что происходит просто так, у этого есть цель».

Наконец, исследователи провели полногеномный анализ для поиска генов, которые кодируют мРНК, богатые кодонами GAU и UAU, которые могут выиграть от наличия большего количества их тРНК. Они также использовали профилирование рибосом, чтобы сделать снимок белков, активно вырабатываемых внутри клетки как в нормальных, так и в метастатических клетках ткани молочной железы человека.

Они обнаружили, что гены, стимулирующие рост, содержат большое количество кодонов GAU и мало кодонов UAU, а в раковых клетках рибосомы производят больше белков из этих генов, богатых GAU. «Все эти подходы ясно показали . . . влияние этих тРНК на метастазирование рака», — говорит Тавазои.

Авторы говорят, что результаты могут помочь создать или улучшить основанные на тРНК методы лечения метастатического рака, некоторые из которых уже клинически доступны. Они хотят продолжить изучение механизма, с помощью которого происходит эта поляризованная экспрессия тРНК. «Если мы сможем выяснить, как происходит эта поляризация тРНК, — говорит Тавазои, — мы, возможно, сможем разработать подход к контролю метастатического заболевания».