Изменение формы митохондрий может обратить вспять некоторые молекулярные процессы, лежащие в основе ожирения (у мышей).
Ожирение
ИМТ больше 30? Добро пожаловать на территорию ожирения.
Это слишком просто, не в последнюю очередь потому, что ИМТ (вес в кг/ (рост в см)²) является оспариваемым показателем. Не учитывается состав тела.
Для среднего человека это довольно быстрая мера состава тела. Тем не менее, многие силовые спортсмены, например, будут иметь «ожирение» в соответствии с их ИМТ просто потому, что у них много мышечной массы.
Чуть более точный способ думать об ожирении – это накопление избыточного жира в организме. Для мужчин это обычно считается >25%, а для женщин >30 или 32%, в зависимости от того, кого вы спрашиваете. Основываясь на опросах NHANES в период с 1999 по 2004 год, у средних американских мужчин и женщин было от 28 до 40% жира в организме. Это, вероятно, не снизилось. В общем, ожирение – это норма…
Нет ничего плохого в небольшой амортизации, у жировых отложений есть свое применение.
Однако, когда мы отправляемся на территорию ожирения, избыток жира в организме увеличивает риск различных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа, апноэ во сне, некоторые виды рака и другие вещи, которых мы хотели бы избежать. (Конечно, это касается рисков и средних значений. Некоторые официально страдающие ожирением люди будут относительно здоровы, а некоторые не страдающие ожирением — нет.)
Причины ожирения более сложны, чем просто «слишком много еды». Да, это, безусловно, играет роль (в конце концов, количество получаемых калорий > расходуемых калорий будет определять, накапливает ли ваше тело энергию или нет), но такие факторы, как генетика, кишечные бактерии, другие болезни, лекарства и т. д., тоже играют роль. (потому что они могут изменять калорийность и/или выход).
Тучные митохондрии?
Маленькие структуры в наших клетках, которые генерируют энергию, митохондрии, по-видимому, тоже задействованы.
Сначала немного истории.
в 1994 году молекулярный генетик Джеффри Фридман открыл гормон лептин. Он хотел выяснить, почему некоторые линии лабораторных мышей страдали ожирением (продолжали есть), в то время как у других не было реальных проблем с поддержанием здорового веса (останавливались, когда насыщались). В конце концов, он сосредоточился на лептине, теперь также известном как гормон сытости.
Этот гормон производится жировыми клетками и абсорбирующими клетками в кишечнике. Лептин передает сообщение клеткам головного мозга в гипоталамусе и вентральной области покрышки. Это сообщение: «У нас достаточно еды, теперь мы можем перестать есть».
Но подождите, если лептин вырабатывается в жировых клетках, разве не должно его быть много у людей с большим количеством жира?
Да, но они потеряли к нему чувствительность. Точно так же, как резистентность к инсулину означает, что ваше тело больше не реагирует должным образом на повышение уровня инсулина, резистентность к лептину означает, что ваше тело игнорирует сообщение «вы сыты». Ожирение, как мы теперь знаем, сильно коррелирует с резистентностью к лептину.
Вот почему дополнительное введение лептина — когда-то считавшееся святым Граалем в лечении ожирения — мало что дает. Организм просто игнорирует это.
Вернемся к сегодняшнему дню.
Одним из факторов, влияющих на устойчивость к лептину, является проблема с митохондриями. Диета в западном стиле с большим количеством насыщенных жиров может вызвать чрезмерное деление митохондрий в наших клетках. (Похоже, это происходит за счет их переработки в керамиды, которые также могут играть роль в неалкогольной жировой болезни печени.)
Чрезмерное деление митохондрий изменяет форму митохондрий. Обычно они несколько удлиненные и трубчатые. Однако сильное деление укорачивает их в капли. В такой форме шарика их функция нарушена — причина этого в том, что в мембранах митохондрий происходит много важных вещей. Площадь поверхности (~мембраны) длинной трубки больше, чем у маленького шарика.
Пузырчатые митохондрии → нарушение метаболической функции митохондрий, гомеостаза глюкозы, чувствительности печени к инсулину и реакции лептина.
Изменить форму
А что, если бы мы могли превратить капли обратно в трубки?
Новое исследование дает ему шанс.
Исследователи использовали небольшую (запатентованную, конечно…) молекулу, водорастворимый, перорально биодоступный синтетический сфинголипид SH-BC-893. Эта молекула блокирует некоторые белки, необходимые для деления митохондрий. Меньше пузырей.
Введение молекулы как мышиной модели ожирения, так и клеткам чашки Петри привело к следующим наблюдениям:
Он предотвращает фрагментацию митохондрий, вызванную церамидом, даже в клетках чашки Петри, которые непосредственно подвергаются воздействию церамида.
У мышей с ожирением молекула сохраняет трубчатую форму митохондрий.
Введение мышам этого соединения обращает вспять связанные с ожирением изменения циркулирующего лептина и адипонектина (пептид, который стимулирует окисление жирных кислот и поглощение глюкозы, улучшает чувствительность к инсулину и увеличивает расход энергии).
Молекула снижает потребление пищи и способствует снижению веса. Он также исправляет метаболическую дисфункцию, вызванную (ранее) ожирением (у мышей!).
Краткий обзор исследования (Из Jayashankar et al. (2021). Лекарственно-подобный сфинголипид SH-BC-893 противостоит индуцированному церамидами делению митохондрий и корректирует вызванное диетой ожирение. EMBO Mol Med (2021) 13:e13086)
Авторы делают вывод, что их работа:
…доказательство концепции, показывающее, что нацеливание на деление митохондрий является безопасным, выполнимым и эффективным в модели ожирения, вызванного диетой, результаты, которые могут быть перенесены на другие заболевания человека, патофизиология которых обусловлена фрагментацией митохондриальной сети
Конечно, то, что безопасно и эффективно для лабораторных мышей, не обязательно так для людей. Нам нужно будет определить как профиль токсичности молекулы, так и ее эффективность у людей.
Кроме того, митохондриальное деление — в умеренных количествах — имеет свое применение. Митохондрии довольно динамичны, и регулярное деление и слияние необходимы для поддержания хорошего производства клеточной энергии. Мы не хотим закрывать это полностью.
Тем не менее, держите свои митохондрии в форме, чтобы оставаться в форме.
