Когда Гертруда Стайн знаменито сказала, что "внутри мы всегда одного возраста", она, конечно, не имела в виду конгломерат клеток, тщательно организованных в ткани, которые образуют человеческое тело. Мы все понимаем, что, несмотря на все наши усилия сохранить молодость, наши материальные тела неизбежно стареют и подводят нас. Однако попытка понять, все ли клетки нашего тела стареют с одинаковой скоростью, не является тривиальным вопросом в биологии. Некоторые наши ткани созданы для долгой жизни и деградируют медленно, как, например, мягкие губчатые ткани, из которых состоит мозг, в то время как другие, например, эритроциты, имеют гораздо более короткий срок жизни. В биологии долгое время считалось, что старение происходит в результате случайного накопления повреждений конкретных клеток с течением времени.
Но в последнее десятилетие Стив Хорват, будучи профессором генетики человека и биостатистики в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, отточил тезис о том, что старение каждой ткани можно предсказать с помощью одной математической формулы. В работе 2022 года Хорват вместе с международной группой ученых определил эту формулу у 185 видов млекопитающих.1 "Мне кажется невероятным, что такое вообще возможно", - сказал мне Хорват. "Но одна формула может измерить возраст у всех видов и во всех тканях".
Формула подразумевает, что существуют универсальные часы старения. С годами риск смертности возрастает. Ткани деградируют, накапливая износ в виде молекулярных повреждений, а программа старения истощает запасы молодых стволовых клеток для их замены. Некоторые считают, что эволюция, жестокая хозяйка, запрограммировала нас на смерть. Но, по мнению Хорвата, старение происходит непреднамеренно. "Я не хочу сказать, что эволюция выбрала программу, которая заставляет нас умирать. Я думаю, просто мать-природа никогда не выбирала против этого", - говорит он.
Если вы сочувствуете Дориану Грею, печально известному герою Оскара Уайльда, который выменял свою душу, чтобы не "стареть, и ужасно, и страшно", вы согласитесь, что это весьма досадная оплошность. "По сути, программа служит целям развития, возможно, защиты от злокачественной трансформации, а затем в конце жизни она делает что-то плохое", - говорит Хорват. Заимствуя фразу Жуана Педро де Магальяэша, исследователя старения из Бирмингемского университета, он добавляет: "Старение - это ошибка в кодировке системы". Хорват рассматривает эту ошибку как эмерджентное свойство, результат кумулятивных тонких изменений в идентичности клеток и составе тканей, которые вместе постепенно ухудшают физическую форму и приводят к снижению функции органов и проявлению физического старения.
Хорват теперь является синонимом термина "биологический возраст", манящей метрики, которая относится к молодости людей, а не к их "хронологическому возрасту", измеряемому с момента рождения. Маркеры биологического возраста можно интерпретировать как предикторы смертности. Поиск точных маркеров давно ведется в медицине и включает количественные измерения, такие как анализ сыворотки крови на содержание определенных белков или метаболитов, а также составные индексы, основанные на более качественных измерениях хрупкости и когнитивных функций. Совсем недавно ученые обратили внимание на изменения в ДНК как на предвестники старения. Надежные маркеры биологического возраста могут рассказать больше о том, как те из нас, у кого "ускоренные" биологические часы, стареют слишком быстро. Неудивительно, что известные факторы, ускоряющие этот процесс, включают такие привычки образа жизни, как курение и переедание.
"Мне кажется невероятным, что такое вообще возможно. Но одна формула может измерить возраст у всех видов и во всех тканях", - говорит Стив Хорват. Фото любезно предоставлено Стивом Хорватом.
Часы" Хорвата позволили ученым "по-настоящему количественно оценить старение", - говорит Вадим Гладышев, профессор медицины в больнице Бригама и Женского госпиталя Гарвардской медицинской школы, чьи собственные исследования направлены на понимание причинно-следственных биологических процессов старения. "Это было революционно. Если подумать о том, что было доступно нам 10 лет назад, ученые не могли количественно оценить старение на молекулярном уровне. Они количественно определяли накопление белков, длину теломер или какие-то другие функциональные характеристики, но это отдельные измерения, которые не являются по-настоящему точными. Было ясно, что количественная оценка недостаточно хороша, поэтому нельзя было сделать много выводов. Когда Стив разработал первые часы, я понял, что за этим будущее. Мы пошли по его стопам".
Математик по образованию, Хорват опубликовал свою первую теорию часов в 2011 году, используя анализ образцов слюны, собранных в ходе исследования близнецов, целью которого было пролить свет на происхождение гомосексуальности. Хорват участвовал в исследовании вместе со своим братом, с которым у него идентичный геном, но разная сексуальная ориентация. В ходе исследования была собрана информация о всей последовательности геномов участников, о характере экспрессии всех генов, а также о том, накопились ли в материале ДНК физические "эпигенетические" изменения, иными словами, море информации. "Мы были точкой данных", - сказал мне Хорват.
Не имея ни копейки финансирования для изучения возможных биологических предрасположенностей к гомосексуальности, Хорват проводил бесчисленные часы по выходным и в свободное время, анализируя множество данных, полученных в ходе исследования, движимый личным любопытством. Но вместо того, чтобы найти правдоподобную причинно-следственную связь между сексуальной ориентацией, его статистический анализ обнаружил поразительную корреляцию между определенными физическими изменениями в ДНК слюны и возрастом участников исследования. "Честно говоря, сигнал был настолько сильным, что вы могли бы использовать любую статистическую модель, и вы бы это увидели", - сказал он мне. Тем не менее, результат оказался неожиданным, поскольку никто не изучал взаимосвязь между эпигенетикой и возрастом, и его выводы послужили толчком к дальнейшим исследованиям.
Эпигенетика - это изучение физических модификаций наших генов, которые либо предотвращают, либо усиливают их экспрессию. То, что Хорват смог наблюдать, ограничившись математическим анализом 80 или около того генов во всем геноме человека, то есть лишь малой толикой из 20 000, было то, что наличие или отсутствие эпигенетических меток значительно коррелировало с хронологическим возрастом 34 пар близнецов из исследования.2 Физические метки на генах, а именно метилирование цитозинов (процесс, в ходе которого к одному из четырех оснований ДНК, используемых для шифрования генетического кода, добавляется небольшая химическая метка - метильная группа), были эквивалентом молекулярных морщин. Хорват ловко придумал статистическую модель, которую можно использовать для их подсчета и датировки отдельных людей. Он назвал формулу, которая рассчитывает эпигенетические метки на соответствующих генах, метилирующими (или эпигенетическими) часами для определения возраста образца ткани. Результат был поразительным, и самые первые эпигенетические часы могли определять возраст человека с точностью до 5,2 лет.
Продвижение теории часов представляло собой движение от простой корреляции к причинно-следственной связи между эпигенетикой и старением. Прорыв в понимании произошел благодаря открытию Хорватом "общетканевых часов". Это набор маркеров метилирования, которые предсказывают биологический возраст человека, причем не только в одном типе ткани, например, в слюне из первоначального исследования, но и во всех различных тканях, из которых состоит организм.
"Когда я разработал общетканевые часы, это привлекло внимание сообщества специалистов по старению", - говорит Хорват. "Общетканевые часы были парадоксальны, потому что метилирование должно контролировать идентичность клеток", а она остается неизменной до зрелого возраста. Когда Хорват и его коллеги установили, что эпигенетические часы отсчитывают время в одинаковом темпе во всех тканях, будь то быстро делящиеся клетки крови или печально известные медленные и высокодифференцированные нейроны мозга, началась гонка за понимание ткани времени, которую измеряют часы. Универсальные часы - ключевой результат работы Хорвата, опубликованной в 2022 году, - позволили продвинуться на один шаг дальше. Они нанесли последний штрих, который однозначно показал предсказуемую закономерность старения не только в пределах одного организма, но и у всех млекопитающих.
Один большой вопрос, который возникает в связи с исследованием Хорвата, заключается в том, являются ли морщины ДНК причиной или следствием старения. Может быть, это просто косметические изменения в организме, которые никак не влияют на конечный результат? В конце концов, часы просто измеряют время, они не являются его движущей силой.
"Это критический вопрос", - говорит Хорват. "Обсуждение, которое мы ведем сегодня, относится к часам четвертого поколения. Это часы, которые, надеюсь, состоят из цитозинов, действительно играющих причинную роль в процессе старения. Но мы еще не достигли этого. У нас есть некоторое понимание того, что цитозины могут играть причинную роль", - подчеркнул он. Особый интерес представляют "усиливающие" области генома, которые преувеличивают роль определенных генов, активируя их до непомерно высоких уровней. Недавнее исследование болезни Альцгеймера, например, показало, что потери метилирования в определенных усиливающих регионах происходят в нормальных стареющих нейронах, но ускоряются у пациентов с этим заболеванием.3
Затем возникает вопрос на миллиард долларов. Если старение, как сказал Хорват, является ошибкой кодирования, можно ли ее исправить? В настоящее время Хорват увлечен исследованием, которое он называет "вампирской идеей". В своей недавней работе Хорват и его коллеги представили результаты клинического исследования, в ходе которого концентрированная плазма пуповины была введена 18 смелым добровольцам старшего возраста (от 60 до 95 лет), все из которых считались "здоровыми для своего возраста".4 Исследователи измерили влияние лечения плазмой на метко названные часы GrimAge, эпигенетический предиктор "времени до смерти" у людей.5 В рамках исследования участникам еженедельно в течение 10 недель вводили по 100 мл (примерно половина мерного стакана) концентрированной плазмы пуповины - крови, которая собирается и обрабатывается во время рождения ребенка. "Конечно, GrimAge показал, что плазма пуповины омолаживала участников - на небольшую величину, но статистически значимую", - говорит Хорват. Предыдущие исследования показали, что переливание молодой крови может значительно восстановить силы пожилых крыс. "Мы обнаружили, что когда молодая мышь соединялась с пожилой мышью, старая мышь становилась моложе и жила дольше - это очень поразительный результат", - говорит Гладышев, принимавший участие в исследовании.
Хорват недавно покинул академические круги, чтобы присоединиться к биотехнологическому стартапу Altos Labs, запущенному в 2022 году с инвестициями в размере 3 миллиардов долларов. Старение, по его словам, сопровождается разрушением устойчивости клеток. COVID-19 - самый яркий недавний пример. Этот вирус сильнее поражает пожилых людей, потому что их клетки не обладают достаточной устойчивостью, чтобы дать ему отпор. По словам Хорвата, возможность сосредоточиться на улучшении "клеточного здоровья и повышении сопротивляемости" была следующим логическим шагом.
Елена Казамия - ученый и журналист-фрилансер, получившая степень доктора наук в области растениеводства в Кембриджском университете. Она родом из Греции.
Ссылки
1. Lu, A.T., et al. Universal DNA methylation age across mammalian tissues. bioRxiv (2022). Получено из DOI: 10.1101/2021/01.18.426733.
2. Bocklandt, S., et al. Эпигенетический предиктор возраста. PLoS One (2011). Получено из DOI: 10.1371/journal.pone.0014821.
3. Li, P., et al. Эпигенетическая дисрегуляция энхансеров в нейронах связана с патологией болезни Альцгеймера и когнитивными симптомами. Nature Communications 10, 2246 (2019).
4. Clement, J., et al. Концентрат плазмы пуповины оказывает благоприятное воздействие на метилирование ДНК GrimAge и клинические биомаркеры человека. Aging Cell 21, e13696 (2022).
5. McCrory, C., et al. GrimAge превосходит другие эпигенетические часы в прогнозировании возрастных клинических фенотипов и смертности от всех причин. Journal of Gerontology, Series A, Biological Sciences and Medical Sciences 76, 741-749 (2021).
Одно слово, конгломерат