Раковая загадка решена: Исследователи разгадали популяцию "обманных" клеток

Рак - это группа заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом и распространением аномальных клеток. В настоящее время он является одной из основных причин смерти во всем мире.

Исследование дает ответы на многочисленные загадки о раке, а также открывает новые области для дальнейших исследований.

Ученые из Университета здравоохранения Коннектикута, Йельского университета и Университета Джона Хопкинса обнаружили, что некоторые раковые клетки обладают способностью обходить ограничения, вызванные кислородным голоданием, что позволяет раковым клеткам продолжать расти.

Результаты исследования были недавно опубликованы в журнале Cell Systems. Исследование проводилось под руководством Кшитиза, доцента кафедры биомедицинской инженерии, в сотрудничестве с учеными Чи В. Дангом из Университета Джонса Хопкинса и Андре Левченко из Йельского университета.

Почти десять лет назад исследователи заметили странное явление, наблюдая за раковыми клетками в условиях гипоксии - недостатка кислорода.

"Когда опухоли растут и становятся большими, в них заканчивается кислород и образуются новые кровеносные сосуды", - говорит Кшитиз. Это приводит к нехватке кислорода, называемой гипоксией". В условиях гипоксии клетки должны замедлить свой рост, но, конечно, раковые опухоли продолжают увеличиваться. Это представляет собой загадку, которая до сих пор не решена".

Исследователи определили, что небольшое количество клеток "обманывает" - или перестраивает свои сигналы, чтобы позволить им делиться и расти. Разгадка тайны того, как клетки обманывают себя, и как это явление может быть использовано для диагностики рака, вскоре стала основной темой работы исследователей.

В условиях гипоксии клетки стабилизируют белок под названием HIF-1, который является главным регулятором кислородного ответа в клетках. Когда кислорода становится меньше, сигнал HIF-1 становится высоким и переводит клетки в нефункционирующее состояние. HIF-1 направляет механизмы деления клеток на прекращение работы, запускает анаэробное дыхание с использованием большого количества глюкозы и заставляет клетки выделять белки, чтобы подтянуть к себе кровеносные сосуды.

В ходе исследования ученые отметили, что небольшой процент клеток не стабилизировал HIF-1, а колебал белок, перемещая его вверх и вниз. Когда HIF-1 колебался и переходил от подъема к спаду и снова к подъему, клетки могли выходить из паузы, навязанной HIF-1. Таким образом, эти осциллирующие клетки обманывали и продолжали делиться, несмотря на очень низкий уровень кислорода.

"Найти обманщиков в популяции раковых клеток, которые сами обманывают нормальные клетки, интересно на многих уровнях", - говорит Кшитиз.

"Мы наблюдали осцилляции во многих системах, но осцилляции активности HIF-1 не были зарегистрированы ранее, и это действительно замечательно", - добавляет Левченко. "Нас особенно интересует, как подобные осцилляции могут быть распознаны как сигнал, запускающий определенные гены".

Кроме того, исследователи обнаружили, что раковые клетки общаются друг с другом, позволяя клеткам чувствовать плотность других клеток. Когда уровень HIF-1 высок из-за гипоксии, клетки производят энергию без кислорода. Побочным продуктом является лактат, та самая молекула, которая вызывает судороги во время физических упражнений, если мышцы плохо насыщены кислородом. Раковые клетки накапливают много лактата в своей среде. Кшитиз работал с исследователем Джунаидом Афзалом из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, чтобы разработать подробный механизм, который заставляет лактат дестабилизировать HIF-1.

"Избыток лактата заставляет клетки подвергаться дыханию, даже при недостатке кислорода, и это вызывает деградацию HIF-1 в лизосомах, центрах утилизации в клетке", - говорит Афзал.

Однако остаются вопросы: имеют ли эти наблюдения под микроскопом значение в реальных случаях рака? Существующие технологии не позволяют эффективно проверить эти прогнозы на животных, не говоря уже о людях".

Кшитиз вместе с Ясиром Сухайлом, постдокторантом из лаборатории Кшитиза в UConn Health, использовали эту новую информацию и изучили генетический состав различных видов рака, встречающихся у людей.

"То, что мы обнаружили, было поистине поразительным", - говорит Кшитиз. "Большинство генов вели себя так, как и ожидалось, но была группа генов, которые вели себя противоположно тому, что ожидается при гипоксии. Это не имело особого смысла: почему гены, которые включаются при гипоксии, должны выключаться при колебаниях гипоксии? Очевидно, что-то здесь не так".

Чтобы разобраться дальше, Сухейл изучил эти гены во всех видах рака человека и обнаружил универсальное явление. Гены, которые выключались при колебаниях, были выключены в большинстве видов рака - это говорит о том, что колебания уровня HIF-1 могут снижать уровень генов-супрессоров опухоли и способствовать росту рака в большинстве видов рака.

Кшитиз говорит: "Наиболее интересным аспектом является универсальность этого явления при всех видах рака. Похоже, что этот эффект является общераковым, а не просто проявляется в любом раке".

Исследование - разгадка этого уникального явления - дает ответ на несколько загадок, связанных с раком, и открывает новые направления научного поиска.

"Это крупное сотрудничество между многими учреждениями, свидетельствующее о том, что глубокие научные вопросы требуют объединения многих видов знаний", - говорит Кшитиз.