Болезнь Паркинсона (БП) - неизлечимое нейродегенеративное заболевание, которым страдает каждый сотый человек в мире, уступая по количеству заболевших только болезни Альцгеймера. Однако механизм ее возникновения до сих пор неясен. В новой научной работе ученые из Женевского университета, Медицинского университетского центра, Швейцария, совместно с другими исследователями изучили роль дисбактериоза кишечника в патогенезе БП.
Введение
БП является многофакторным заболеванием, с полигенным наследованием более чем в трети случаев, когда выявляются генетические варианты высокого риска. Однако определенную роль играют и факторы окружающей среды, такие как загрязнение воздуха и воздействие пестицидов, эпигенетические модификации генома и изменения, связанные со старением. И наоборот, факторы образа жизни, такие как табак, кофе и занятия спортом, оказывают защитное действие.
Необходимость понять, как факторы риска окружающей среды влияют на возникновение БП, стимулирует современные исследования его связи с микробиотой человека - совокупностью всех микробов, обитающих в организме человека в течение жизни. Известно, что микробиота играет важную роль в нормальном функционировании метаболических, иммунологических, пищевых и других процессов организма.
Периферическое происхождение БП?
Текущее исследование, опубликованное в журнале Revue Neurologique, основано на гипотезе о том, что дисбиоз, или нездоровые изменения в микробиоте кишечника и полости рта, является ключевым компонентом патогенеза БП. Эта точка зрения основана на наблюдении, что половина вновь диагностированных людей сообщали о снижении обоняния и запорах, у четверти наблюдалось постпрандиальное вздутие живота, а у каждого седьмого - потеря вкуса.
Эти симптомы присутствовали задолго до того, как был поставлен диагноз БП, основанный на наличии двигательных симптомов, таких как ригидность, акинезия и тремор, вызванных дегенеративными изменениями в центральной нервной системе (ЦНС). Вскрытия показали наличие характерных агрегатов α-синуклеина в ЦНС, как и ожидалось, а также в периферической нервной системе (ПНС). Они присутствовали на более высоком уровне в нейронах верхней части тела по сравнению с нижней частью тела и в биопсийном материале кишечника, взятом до клинического диагноза БП.
Эти наблюдения привели к гипотезе двух ударов Браака и др., которая рассматривала периферическое происхождение БП (в носу и кишечнике), которое затем прогрессировало до вовлечения мозга. Недавно было установлено, что две трети пациентов с БП имеют такую модель "сначала тело", а остальные - "сначала мозг", при этом первоначально поражается обонятельная луковица или миндалина. Затем болезнь распространяется контралатерально через синапсы с образованием большего количества патологических полимеров, причем агрегаты α-синуклеина являются катализатором неправильного формирования соседнего α-синуклеина.
Одновременно происходит снижение распада α-синуклеина, что приводит к накоплению аномального белка, и дисфункция митохондрий, вызывающая повышенный окислительный стресс. Нейровоспаление - еще один ключевой компонент этого порочного круга, способствующий возникновению и распространению БП. Оно характерно для других хронических воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона и язвенный колит, которые повышают риск развития БП.
При БП в жидкостях организма обнаруживается повышенное количество воспалительных цитокинов, а микроглия в substantia nigra демонстрирует большую активацию по сравнению с контрольной группой. Воспаление кишечника и его повышенная проницаемость также присутствуют при БП, способствуя накоплению агрегатов α-синуклеина, которые затем могут распространяться в мозг через блуждающий нерв.
Ось кишечник-мозг
Микробиом полости рта представлен ~770 видами бактерий и множеством других видов микроорганизмов. Каждая из внутриротовых областей имеет свой собственный тип сообщества, на который влияет воздействие компонентов диеты, табака, стоматологического ухода или использования антибиотиков.
Микробиота полости рта изменяется под воздействием факторов хозяина на протяжении всей жизни человека. Ее полезные эффекты включают предотвращение инфекций и метаболизм нитратов и других вазоактивных веществ. Она влияет на микробиоту многих других связанных с ней участков тела, таких как кишечник и легкие.
Дисбиоз полости рта способствует развитию инфекционного эндокардита, артрита, аутоиммунных заболеваний и диабета, а также некоторых видов рака полости рта, поджелудочной железы и толстой кишки.
Микробиом кишечника включает в себя все микробы, обитающие в пищеварительном тракте человека от рта до ануса. Он помогает поддерживать и укреплять эпителиальный барьер кишечника, способствует развитию иммунной системы и созреванию ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани, препятствует колонизации кишечника потенциальными патогенами, а также регулирует такие процессы в кишечнике, как подвижность, дифференциация различных типов клеток, сосудистое снабжение кишечника и рост энтеральной нервной системы.
Он также расщепляет пищевые волокна, остающиеся непереваренными в кишечнике, производя ценные побочные продукты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые обладают противовоспалительными свойствами, а также защищают нервную ткань от повреждений. Они служат источником энергии для клеток толстой кишки, поддерживая стенку толстой кишки в целостности как защиту от проникновения микробов кишечника в кровь и систему.
Кишечник и мозг общаются друг с другом посредством нервных импульсов, путей иммунного ответа и эндокринных химических веществ. Сигналы мозга регулируют микробиом кишечника, изменяя скорость кишечного транзита, количество и характер кишечных секреций, а также проницаемость стенок кишечника. Кишечник, в свою очередь, помогает регулировать иммунный ответ, эндокринные секреции, нейронную сигнализацию и уровень нейротрансмиттеров через взаимодействие микробиома с мозгом.
Что показало исследование?
В данном исследовании ученые обнаружили дисбиоз кишечника и ротовой полости у пациентов с БП. Некоторые виды микроорганизмов в кишечнике были увеличены при БП, например, семейства Akkermansiaceae, Bifidobacteriaceae и Ruminococcaceae, в то время как Lachnospiraceae и Prevotellaceae показали снижение. В полости рта относительное обилие Firmicutes, Lactobacillaceae, Scardovia и Actinomyces, среди прочих, было увеличено при БП.
Дисбиоз был связан с более высокой частотой моторных и немоторных симптомов, включая запоры и полинейропатию. В животных моделях при наличии дисбактериоза симптомы БП развивались только у тех особей, которые имели повышенный генетический риск развития БП. Это указывает на то, что дисбиоз способствует повышению риска развития БП, но не вызывает ее.
Вероятно, основные механизмы включают множество метаболических изменений. Наличие дисбиоза приводит к снижению выработки SCFAs и повышению проницаемости кишечника. В свою очередь, это вызывает системное и кишечное воспаление, выработку амилоида бактериями кишечника, способствующего агрегации α-синуклеина, и уменьшение количества бактерий, вырабатывающих SCFA.
Больше белков ферментируется, выделяя токсичные метаболиты, такие как p-крезол, вызывающий запоры. Это благоприятствует медленно растущим бактериям или бактериям с альтернативными источниками энергии. Дисбиоз также был связан с дефицитом фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемией, возможно, способствующей развитию полинейропатии.
В конечном итоге, дисбиоз полости рта и кишечника снижает эффективность леводопы, наиболее эффективного препарата для борьбы с БП. Леводопа, всасывающаяся в тощей кишке, превращается в дофамин в просвете кишечника с помощью дофа-декарбоксилазы кишечных бактерий. Дофамин замедляет моторику кишечника и может вызвать колонизацию патогенных бактерий.
"Увеличение количества бактерий, метаболизирующих леводопу, снижает эффективность заместительной терапии дофамином, создавая порочный круг, который усиливает избыточный рост бактерий."
Вмешательства
Было предложено несколько мер, которые могут восстановить микробиоту кишечника до здорового состояния. К ним относятся диетические вмешательства, про-биотики, деконтаминация кишечника и трансплантация фекальной микробиоты.
Состав микробиоты может помочь в диагностике БП, хотя его показатели оставляют желать лучшего. Индукция изменений в микробиоме кишечника может стать терапевтической целью, например, с помощью диетических стратегий, таких как средиземноморская диета (MD) или FMT. Это может происходить за счет воздействия защитных бактерий на эпителиальный барьер кишечника, уменьшения воспаления, повышения чувствительности к инсулину и снижения выработки простагландинов.
Кетогенная диета и модификации МД, направленные на снижение гипертонии и нейродегенерации, также могут отсрочить начало БП. Терапия деконтаминации кишечника - интересная методика, при которой кишечник опорожняется с помощью клизмы с последующим пероральным приемом рифаксимина и полиэтиленгликоля в течение семи и десяти дней, соответственно, и которая показала хорошие результаты в ранних исследованиях.
Каковы последствия?
БП, по-видимому, тесно связан с дисбиозом кишечника и полости рта.
"Поскольку состав микробиоты может быть изменен, вмешательства, направленные на коррекцию дисбиоза, открывают новый путь терапевтических исследований. Более того, микробные сообщества могут стать новым биомаркером БП".
Источник: https://www.news-medical.net/news/20230319/What-role-does-dysbiosis-play-in-Parkinsons-disease.aspx
