Расшифровка иммунологического импринтинга в контексте COVID-19

В статье, опубликованной недавно в журнале Immunity, исследователи объяснили концепцию иммунологического импринтинга и лежащие в его основе принципы. Они также обсудили его потенциальную роль в контексте вакцин против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19).

Иммунологический импринтинг - это явление, при котором предварительное воздействие вирусного штамма (антигена) вызывает В-клеточную память, обеспечивающую защиту от родственных антигенов в будущем. Другими словами, первое воздействие антигена (например, вирусного патогена) оставляет неизгладимый "отпечаток" на наивной иммунной системе. Другие названия иммунологического импринтинга - антигенный импринтинг, иммунный импринтинг и оригинальный антигенный грех (OAS).

Известный ученый Томас Фрэнсис младший ввел термин OAS в контексте вируса гриппа в 1960-х годах, поскольку многие эпидемиологические исследования связывали иммунный импринтинг с влиянием детского воздействия вируса гриппа А на восприимчивость к тяжелым инфекциям гриппа в более позднем возрасте. Однако в последнее время этот вопрос привлек к себе внимание в связи с появлением коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2).

Термин изначальный антигенный "грех", по-видимому, имеет негативный оттенок. Он указывает на развитие пожизненной антигенной предрасположенности после первого контакта с антигеном в детстве. Хотя реактивность в отношении исходного штамма выше, чем в отношении более новых штаммов, все же возможно использовать ОАС при правильной формулировке вакцины. Далее исследователи обсудили кажущиеся противоречивыми наблюдения в опубликованной научной литературе по ОАС, т.е. в основном сфокусированные на вирусе гриппа.

В случаях, когда ОАГ рассматривается как смещение уровня антител после повторного воздействия антигена, время взятия проб после повторного воздействия является фактором, сбивающим с толку. Кроме того, понятие "смещение" существенно отличается, иногда оно относится к изменению сродства антител к исходному антигену по сравнению с антигенами повторного воздействия или к измеримому изменению титра антител, когда количественные анализы могут быть сбивающими факторами (например, анализ нейтрализации по сравнению с анализом связывания).

Хотя и редко, OAS также относится к отзыву антител in vivo вторичным антигеном. Однако они не показывают количественного связывания in vitro с вторичным антигеном, хотя и связывают исходный антиген. В последние несколько десятилетий коннотации слова "грех" в OAS ограничили его полезность. Поэтому рекомендуется избегать этого термина и использовать другие последовательно определенные термины, которые менее склонны к неправильному толкованию.

Еще одной примечательной особенностью иммунного импринтинга является то, что все вызванные им различия в иммунологической реактивности не могут быть переведены в эпидемиологические различия. Следовательно, различная восприимчивость к инфекциям вполне может считаться "эпидемиологическим отпечатком", который первый контакт с антигеном оставляет на уровне популяции.

Некоторые дополнительные термины могут помочь объяснить или описать наблюдаемые закономерности в титрах антител или вышеуказанные иммунологические эффекты ОАС. Во-первых, это "антигенное старшинство", которое относится к количественно стратифицированной иерархии титров антител, возникающих в ответ на встречи с антигенно связанными вирусами в течение жизни.

Как следует из названия, в этой иерархии антигены, встреченные раньше, занимают более высокое положение, чем те, которые встречаются позже в жизни. В кросс-секционных исследованиях этот термин используется в контексте "стабильного состояния" титров антител, и хотя он отражает явление, близкое к OAS Фрэнсиса, он не имеет негативных коннотаций.

Другой термин - "обратное усиление", который относится к повышению титра антител к антигенам, встречавшимся ранее. В лонгитюдных исследованиях этот термин использовался для описания реакции антител после воздействия антигенно родственных патогенов, например, модифицированного штамма вируса гриппа, использованного в вакцине, или более нового штамма, вызывающего повторное заражение.

Хотя увеличение титра, т.е. разница между титрами до и после воздействия, больше для новых антигенов, обратное усиление сохраняет абсолютные титры нейтрализующих антител к ранее встречавшимся антигенам на более высоком уровне, чем к новым. Эти термины отражают два основных иммунологических процесса: перекрестную реактивность и запоминание.

В опубликованной литературе часто высказывается мнение, что иммунный импринтинг является барьером для создания защитного иммунитета. Например, существуют доказательства того, что воздействие вирусов гриппа А в детстве отрицательно влияет на эффективность вакцины. Напротив, воздействие вируса H1N1 в детстве существенно снижало риск заболевания гриппом, вызванным H1N1, и риск смертельной инфекции H5N1. Однако, учитывая несколько неоднозначных эффектов, благоприятных и неблагоприятных, предшествующих воздействий, не рекомендуется обобщать эффекты иммунного импринтинга.

Хотя иммунологические данные могут помочь понять наблюдаемые эпидемиологические закономерности, обратное, т.е. экстраполяция иммунологических результатов на клинические исходы, не представляется возможным. Если рассматривать классическую кривую серопротекции, то возникает одна из двух возможностей:

i) выше порогового уровня антител иммунная защита не увеличивается;

ii) сопоставимое изменение титра антител может иметь заметно различающиеся защитные эффекты.

Оба сценария зависят от фактических титров антител и их связи с иммунной защитой.

Важно отметить, что в отношении тяжести заболевания иммунная защита является многофакторной и не поддается количественному определению с помощью одной иммунологической оценки. Поэтому, хотя иммунологические данные могут быть полезны, интерпретация клинических и эпидемиологических выводов об истории заражения исключительно на основе вариаций в структуре реактивности антител может привести к неверным толкованиям.

На сегодняшний день нейтрализующие антитела являются установленным коррелятом защиты для вакцин COVID-19. Однако это не умаляет значения клеточного иммунитета, который относительно меньше зависит от истории воздействия, при рассмотрении защиты от болезни.

Исследования показали обратное усиление антител с перекрестной реактивностью к белку spike (S) нескольких hCoVs после вакцинации COVID-19 или инфекции SARS-CoV-2. Однако данные о том, что эти антитела влияют на восприимчивость к тяжелому заболеванию, немногочисленны.

Напротив, люди, привитые предковым штаммом SARS-CoV-2 (Wuhan-Hu-1-like) посредством вакцинации или инфекции, заразившиеся антигенно дрейфующим вариантом, показали более высокие титры нейтрализующих антител против Wuhan-Hu-1-like антигена (путем обратной подпитки) и нового инфицирующего варианта.

Однако при заражении антигенно удаленным вариантом, например, Omicron, они сохраняли более высокие титры антител против Wuhan-Hu-1, чем Omicron, что иллюстрирует антигенное старшинство. Оба сценария являются проявлением отзыва перекрестно-реактивных В-клеток памяти, вызванного праймингом Ухань-Ху-1.

Удивительно, но бивалентные вакцины на основе антигенов Омикрон BA.1/BA.5 вызывают более высокую нейтрализующую активность по отношению к более антигенно продвинутым вариантам. Кроме того, бивалентная вакцина на основе антигенов Omicron вызывает образование антител с реактивностью de novo в отношении мутировавших эпитопов, что указывает на привлечение наивных В-клеток к месту воздействия антигена.

Пока еще невозможно полностью понять и обобщить влияние предыдущего воздействия антигена на последующие ответы В-клеток через перекрестную реактивность и отзыв. Однако увеличение дозы антигена или добавление адъювантов в формулы вакцин может препятствовать некоторым ограничениям, налагаемым ранее существовавшей памятью.

Выводы

Эффект предшествующего воздействия антигена влияет на иммунитет к заболеваниям. В то время как иммунологические закономерности, например, антигенное старшинство, казались значимыми при анализе реактивности антител, эпидемиолокальные закономерности выглядели как ключевые детерминанты восприимчивости к заболеваниям у людей с различной историей воздействия. Таким образом, существует настоятельная необходимость в тщательном рассмотрении этих эффектов с использованием последовательной терминологии при экстраполяции их на клинические исходы. Тем не менее, исследование позволило получить представление, которое может существенно помочь в разработке вакцин COVID-19 против антигенно прогрессирующих вариантов SARS-CoV-2.

Источник: https://www.news-medical.net/news/20230424/Deciphering-immunological-imprinting-in-the-context-of-COVID-19.aspx