Ученые выявили фермент, расщепляющий липиды, гидролазу амида жирных кислот, в качестве прогностического биомаркера у пациентов с люминальным раком молочной железы. В экспериментах in vitro и in vivo было установлено, что этот фермент предотвращает прогрессирование рака и метастазирование легких.
Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.
Исследование: Идентификация гидролазы амида жирных кислот в качестве супрессора метастазирования при раке молочной железы. Изображение Credit: Guschenkova/Shutterstock.com
Справочная информация. Рак молочной железы - крайне неоднородное заболевание, многие подтипы которого отличаются патологическими особенностями и клиническими исходами. Среди различных подтипов люминальный рак молочной железы составляет более 70% всех случаев рака молочной железы.
Хотя люминальный рак молочной железы обычно ассоциируется с благоприятными клиническими исходами, он характеризуется высоким риском длительного метастатического рецидива даже через 15 лет после завершения лечения. Нарушение функционирования эндоканнабиноидной системы наблюдается при многих видах рака. Эта система клеточной коммуникации включает в себя G-белок-связанные каннабиноидные рецепторы и их эндогенные лиганды анандамид и 2-арахидоноилглицерин.
В мышиных моделях рака было установлено, что фармакологическая активация каннабиноидных рецепторов оказывает противораковое действие.
Амид-гидролаза жирных кислот является ферментом, ответственным за деградацию анандамида, что определяет биодоступность и функции этого эндогенного лиганда каннабиноидных рецепторов. В текущем исследовании ученые изучили клиническое значение гидролазы амида жирной кислоты (FAAH) при люминальном раке молочной железы. Важные наблюдения
Ученые проанализировали транскриптомные данные более 15 000 пациентов с раком молочной железы, чтобы определить клинический статус эндоканнабиноидной системы при различных подтипах рака молочной железы. Результаты показали, что FAAH является единственным геном, демонстрирующим дифференциальную экспрессию между различными подтипами рака молочной железы. Сильная связь наблюдалась между высокой экспрессией FAAH и люминальным подтипом рака молочной железы как на уровне мРНК, так и на уровне белка. В образцах опухолей молочной железы человека высокая экспрессия FAAH показала значительную связь с эстроген-рецептор-положительными (ER+) опухолями и высокодифференцированными опухолями (низкий гистологический класс), что еще больше подчеркивает участие FAAH в люминальном раке молочной железы. Экспрессия FAAH и прогноз развития рака.
Ученые исследовали, может ли уровень экспрессии FAAH предсказывать клинические исходы у больных раком молочной железы.
Результаты показали, что низкий уровень экспрессии FAAH связан с более высоким риском отдаленных метастазов и более низкой общей выживаемостью. В частности, низкий уровень экспрессии FAAH в опухолях молочной железы повышал риск метастазирования в легкие, но не в кости или мозг. Дальнейший анализ показал, что FAAH снижается во время метастатической прогрессии люминального рака молочной железы и что более высокая экспрессия FAAH как в первичных, так и в метастатических опухолях связана с более высокой выживаемостью.
Ученые провели эксперименты in vivo с использованием мышиной модели метастатического рака молочной железы для дальнейшего изучения связи между экспрессией FAAH и агрессивностью рака молочной железы. Ученые генетически инактивировали экспрессию FAAH у подопытных мышей и сравнили их с контрольными мышами, экспрессирующими FAAH. Гистологический анализ рано обнаруженных опухолей показал, что у контрольных мышей развились низкосортные аденокарциномы, а у экспериментальных - солидные высокосортные карциномы.
На молекулярном уровне опухоли, полученные от контрольных мышей, имели признаки люминального рака молочной железы, в то время как опухоли, полученные от экспериментальных мышей, в основном имели признаки базального подтипа.
Дальнейшая характеристика опухолей показала, что опухоли, полученные от экспериментальных мышей с дефицитом FAAH, имеют значительно увеличенную скорость метастазирования и повышенную экспрессию маркеров, связанных с плохим прогнозом. Экспрессия FAAH и про-онкогенные и про-метастатические особенности клеток рака молочной железы человека. Ученые снизили экспрессию FAAH в клеточной линии люминального рака молочной железы человека. Они повысили экспрессию FAAH в клеточной линии базального рака молочной железы человека, чтобы понять значение FAAH в прогрессии опухоли. Результаты показали, что сайленсинг FAAH в люминальных раковых клетках приводит к снижению экспрессии эпителиальных маркеров и повышению экспрессии мезенхимальных маркеров.
Это указывает на начало перехода эпителия в мезенхиму (EMT), характерного процесса, связанного с миграцией и инвазией раковых клеток. Сверхэкспрессия FAAH в базальных раковых клетках приводила к противоположному фенотипу. Ученые проанализировали рост ксенотрансплантатов, полученных из FAAH-дефицитных люминальных клеток и FAAH-выражающих базальные клетки, у иммунокомпрометированных мышей. Результаты показали, что опухоли с дефицитом FAAH имеют значительно более высокие темпы роста, чем опухоли, экспрессирующие FAAH.
Более того, опухоли, полученные из базальных раковых клеток, экспрессирующих FAAH, показали значительно меньшую способность индуцировать метастазирование легких по сравнению с опухолями, полученными из родительских клеток с низкой экспрессией FAAH. Выявление и функциональная характеристика дифференциально экспрессированных генов в клетках люминального рака, нокаутированных FAAH, подтвердили, что FAAH снижает агрессивность клеток рака молочной железы путем подавления экспрессии генов, связанных с миграцией и инвазией.
Дальнейший анализ дифференциально экспрессированных генов показал, что FAAH подавляет метастазирование клеток рака молочной железы путем дерегулирования хемокиновой сигнализации через ось CXCR4-CXCL12.
Механистически метанандамид, негидролизуемый структурный аналог анандамида, увеличивал экспрессию CXCR4 и фенотипы EMT в люминальных клетках, экспрессирующих FAAH, путем активации каннабиноидных рецепторов. Эти особенности были схожи с эффектами генетического глушения FAAH. Эти наблюдения в совокупности указывают на то, что эндогенный тонус анандамида в конечном итоге контролируется активностью FAAH, которая модулирует опухолеродный и метастатический потенциал клеток рака молочной железы.
Значение исследования. Исследование выявило липид-деградирующий фермент FAAH в качестве прогностического маркера люминального рака молочной железы. Учитывая его значительное участие в контроле опухолевой прогрессии, ученые считают, что FAAH может быть потенциальной терапевтической мишенью при метастатическом раке молочной железы.
Написано
Доктор Санчари Синха Дутта
Доктор Санчари Синха Дутта - научный коммуникатор, которая верит в распространение силы науки во всех уголках мира. Она имеет степень бакалавра наук (B.Sc.) и магистра наук (M.Sc.) в области биологии и физиологии человека. После получения степени магистра Санчари продолжила обучение в аспирантуре по физиологии человека. Она является автором более 10 оригинальных научных статей, все из которых были опубликованы во всемирно известных международных журналах.
