Бактерии, живущие внутри опухолей

Бактерии и грибы скрываются в опухолях и вокруг них. Эти микробные резиденты могут иметь решающее значение для понимания того, как развивается рак и как его лечить.

Наши тела процветают в местах обитания для других форм жизни. Наши кишки, рот, нос и кожа поддерживают различные сообщества микробов, которые могут быть как хорошими, так и вредными для нашего здоровья. Но в последние годы ученые находят микробы в совершенно более удивительном месте - в опухолях.

Обычно рак считается просто массами собственных клеток пациента, которые неисправляют и неконтролируемо растут. На самом деле это сообщества разных типов клеток, что является одной из причин, по которой рак так трудно лечить - трудно нацелиться на них, не нанося вреда здоровым тканям.

Но опухоли также являются хозяином коллекции клеток из других форм жизни - бактерий и грибов. Некоторые процветают в окружающей среде вокруг опухоли, в то время как другие живут внутри самих раковых клеток.

Однако до недавнего времени роль, которую эти микробы играют в опухолях, не была четко понятна. Теперь ученые начинают разгадываться, являются ли эти связанные с опухолью микроорганизмы соучастниками, которые помогают раковым клеткам по мере их развития, или просто несчастными свидетелями, оказающимися в опухоли. И ответы могут дать новые подходы к лечению и профилактике рака.

В исследовании 2017 года Равид Штраусман, онкологический биолог из Института науки Вейцмана в Реховоте, Израиль, и его команда показали, что некоторые бактерии, живущие в раке поджелудочной железы человека, могут защитить опухоли, инактивируя обычный химиотерапевтический препарат. Они обнаружили, что один конкретный класс бактерий, известный как гаммапротеобактерии, может расколоть гемцитабин: препарат, используемый для лечения ряда видов рака, в том числе в мочевом пузыре, молочной железе и поджелудочной железе. Это помогло опухолям стать устойчивыми к препарату. Когда команда ввела мышам рак толстой кишки бактериями, рак мышей также стал устойчивым к препарату. Но когда исследователи дали мышам антибиотик вместе с химиотерапевтическим препаратом, резистентность исчезла.

В дополнение к этим выводам исследование, опубликованное в 2019 году командой Университета Тохоку в Японии, ретроспективно рассмотрело пациентов, страдающих прогрессирующими раком, которые лечились либо химиотерапевтическим препаратом, так и тех, кто также получил антибиотик в дополнение к химиотерапии в попытке предотвратить или лечить существующую инфекцию. Они обнаружили, что пациенты, которым был дан антибиотик, лучше реагируют на лечение. Хотя исследование не изучало количество бактерий, присутствующих в раковой ткани этих пациентов, исследователи предположили, что антибиотики могли устранить опухоль-ассоциированные бактерии, которые, возможно, мешали лечению рака.

Исследования предлагают дразнящий намек на то, что может происходить в опухолях.

Штраусман и его команда теперь надеются развить эти исследования с помощью клинических испытаний с участием пациентов с раком поджелудочной железы, которые не прошли лечение первой линии. Они дадут пациентам антибиотик, который, как известно, действует против гаммапротеобактерий, наряду с курсом химиотерапевтического препарата гемцитабина, чтобы увидеть, улучшает ли антибиотик их исход.

Но бактерии также могут играть другую роль при раке, помимо защиты опухолей от медикаментозного лечения.

В 2020 году команда Штраусмана рассмотрела более 1500 опухолей человека в семи различных типах рака: молочная железа, легкие, яичники, поджелудочная железа, меланома, кость и мозг. Они обнаружили, что все типы опухолей были захвачены бактериями, которые жили внутри раковых клеток и некоторых иммунных клеток. Различные типы опухолей имели разные сообщества бактерий.

"Каждая из этих бактерий адаптировалась к уникальной микросреде опухоли, в которой они живут", - говорит Штрауссман. "При раке легких мы продемонстрировали, как у людей, которые курят, больше бактерий, которые могут разлагать никотин, который является метаболитом, связанным с дымом. При раке костей мы видим бактерии, которые метаболизируют гидроксипролин, который является метаболитом, обогащенным опухолями костей".

Во многих случаях до сих пор неясно, помогают ли бактерии больному, держа раковые клетки под контролем.

Например, бактерии, обнаруженные при некоторых видах рака молочной железы, могут детоксицировать арсенат, тип канцерогена, который, как известно, увеличивает риск рака молочной железы. Другие могут производить химическое вещество под названием мифиол, которое помогает снизить уровень вредных молекул реактивного кислорода, которые могут повредить ДНК.

Однако все чаще появляются доказательства того, что в некоторых случаях опухольные бактерии могут фактически усугублять рак.

Некоторые бактерии в опухолях молочной железы могут облегчить распространение раковых клеток на другие части тела.

"Выходит все больше и больше статей, показывающих, как они могут быть частью канцерогенеза", - говорит Штраусман. Он добавляет, что бактерии также могут изменять способность иммунной системы нацеливаться и уничтожать раковые клетки. "Но мы действительно царапаем поверхность здесь". По его словам, многое еще предстоит сделать для изучения влияния бактерий внутри опухолей на ход рака.

Уже есть некоторые подсказки. Например, исследование, проведенное учеными в Китае в 2022 году, предполагает, что некоторые бактерии в опухолях молочной железы могут облегчить распространение раковых клеток на другие части тела. Исследователи обнаружили бактерии, живущие внутри опухолевых клеток молочной железы, которые циркулировали в крови мышей. Эти циркулирующие раковые клетки выбрасываются из первичной опухоли и могут перемещаться в другие части тела, где они могут метастазироваться и расти. Однако, когда опухолевые клетки гремят в кровотоке, они подвергаются стрессу, который заставляет некоторые из них разваливаться.

Китайские исследователи обнаружили, что микробы внутри этих мобильных опухолевых клеток, похоже, защищают их от стресса, который они испытывают. Похоже, они делают это, помогая реорганизовать структуры поддержки внутренних клеток, известные как цитоскелет, чтобы клетки были более надежными. Когда ученые устранили эти бактерии из опухолей мышей, опухоли, казалось, потеряли способность к метастазированию, хотя первичный рак молочной железы продолжал расти.

"Появляются все более доказательства того, что конкретные микробы в кишечнике, коже и других слизистых органах, а также в опухолях могут либо способствовать росту и прогрессированию опухоли, либо в качестве альтернативы антагонизировать их", - говорит Дуглас Ханахан, онколог Швейцарского института экспериментальных исследований рака в Лозанне, Швейцария, и автор книги Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Однако картина остается мутной. "Пейзаж очень сложен, и хотя есть подсказки, нет окончательной ясности в том, кто что делает".

В других исследованиях рассматривался Fusobacterium nucleatum, пероральная бактерия, связанная с заболеванием десен, но также может быть связана с рядом различных видов рака. Кажется, эти бактерии могут мигрировать изо рта в колоректальные раковые клетки через кровоток. Каждая бактерия несет на своей поверхности определенные частицы, которые связываются с поверхностью раковых клеток, позволяя ей колонизировать их.

Оказавшись на месте, бактерии могут ускорить рост и распространение опухолей, препятствовая способности иммунной системы убивать раковые клетки. Белок, производимый Fusobacterium nucleatum, связывается с механизмом молекулярного контроля на поверхностях естественных клеток-убийц человека и Т-клеток, которые являются ключевыми частями защиты иммунной системы от опухолей. Это связывание подавляет способность клеток разрушать раковые клетки. Бактерии также используют молекулярный арсенал, который делает раковые клетки более устойчивыми к химиотерапии.

Кроме того, ДНК Fusobacterium nucleatum была обнаружена в образцах рака молочной железы человека. Это говорит о том, что он также влияет на опухоли в других частях тела. В одном исследовании, когда бактерии были интродуцированы мышам с раком молочной железы, это ускорение и распространение заболевания. Предоставление мышам антибиотиков предотвратило это.

Может показаться заманчивым включать антибиотики в лечение рака, но это не так просто. Многие микробы в нашем организме доброкачественные или даже полезны, поэтому лечение антибиотиками грубой силы может принести больше вреда, чем пользы, говорит Ханахан.

Вместо этого исследователи должны попытаться разгадать всю сложность микробиома, связанного с опухолью. Целые сообщества микробов можно найти в опухолях, и они неожиданно поддерживают друг друга.

Один из таких примеров вращается вокруг первичного химиотерапевтического препарата, используемого для лечения пациентов с колоректальным раком, 5-фторурацила (5-FU). Это, кажется, подавляет рост хлопотного нуклеатума Fusobacterium. Однако некоторые штаммы Escherichia coli - общие бактерии, обнаруженные в кишечнике - делают препарат неактивным.

Исследователи во главе с Сьюзан Буллман, онкологическим микробиологом из Онкологического центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле, США, обнаружили, что неактивная форма 5-FU больше не ингибирует рак в культурах лабораторных клеток. Это также больше не препятствовало росту нуклеатума Фусобактерий. Это привело Буллман и ее коллег к гипотезе, что пациенты, которые не реагируют на лечение 5-FU, могут переносить бактерии, инактивирующие препарат. Эти бактерии могут дать Fusobacterium nucleatum шанс процветать, ухудшая состояние пациентов.

По крайней мере, 33 различных типа рака в настоящее время имеют колонии бактерий, связанные с ними благодаря методам, разработанным в Калифорнийском университете в Сан-Диего, которые ищут свою ДНК. Исследователи считают, что эти методы также могут быть использованы для разработки новых способов диагностики рака путем поиска ДНК различных опухолей бактерий в крови пациента.

Команда, стоящая за этим исследованием, объединила усилия с Рэйвидом Штраусманом для исследования 2022 года, которое выявило еще один тип микробов - грибов - живущих при раке. Они обнаружили грибы у 35 различных видов рака, многие из которых содержат различные комбинации видов.

"Мы обнаружили, что опухоли, в которых больше бактерий, также имеют больше грибов, а опухоли с меньшим количеством бактерий имеют меньше грибов", - говорит Штраусман. "На данный момент мы можем только предположить, что некоторые опухоли более ограничительны для присутствия микробов в них, а некоторые более разрешительны".

Как и в случае с бактериями, некоторые из этих грибов, похоже, манипулируют иммунной системой в пользу опухоли. Было обнаружено, что гриб Malassezia globosa ускоряет развитие одной из форм рака поджелудочной железы. Те же грибы были обнаружены у пациентов с раком молочной железы, которые, как правило, имеют более короткую общую выживаемость, согласно работе Штраусмана и его коллег из Калифорнийского университета в Сан-Диего. Другие исследования показали, что некоторые грибы, присутствующие при раке поджелудочной железы, захватывают части иммунной системы, чтобы способствовать росту опухоли.

Исследование 2022 года также показало, что рак желудка, богатый грибами Candida, показывает повышенную экспрессию генов опухоли, которые способствуют воспалению, и что опухоли толстой кишки, богатые ДНК Candida, с большей вероятностью будут метастатическими. Это "может быть связано с тем, что увеличение числа кандид может быть связано с потерей эпителиального барьера кишечника [клеток, выстилающих кишечник]", - говорит Илиян Илиев, микробиолог из Корнельского университета, чья команда провела исследование.

Несмотря на быстрые темпы этих результатов, все еще остается много вопросов о взаимосвязи между опухолями и микробами, которые в них живут. Играют ли микробы роль в развитии опухоли в первую очередь? Или это просто оппортунистические жители, которые адаптировались для защиты своего раковного дома, когда они его находят? И можно ли использовать это микробное сообщество, чтобы помочь нам в нашей борьбе с раком?

В ближайшие годы таргетинг на опухолевые микробы может стать таким же важным, как и уход за самими раковыми клетками, что приведет к более ранним диагнозам и даже новым методам лечения. Но эта работа только началась.