Новые протеомные открытия: биомаркеры спинномозговой жидкости перспективны для выявления деменции с тельцами Леви

В недавнем исследовании, опубликованном на сервере препринтов medRxiv*, ученые провели профилирование протеома спинномозговой жидкости (СМЖ) и выявили белки СМЖ, участвующие в развитии деменции с тельцами Леви (ДЛБ).

Справочная информация

ДЛБ является вторым по распространенности типом деменции у пожилых людей после болезни Альцгеймера (БА). Характерными признаками ДЛБ являются паркинсонизм, быстрые движения глаз, нарушения поведения во сне, когнитивные флуктуации и зрительные галлюцинации.

Из-за патологического и клинического сходства между ДЛБ и БА дифференциальная диагностика может быть затруднена, в результате чего многие пациенты с ДЛБ остаются недиагностированными.

К настоящему времени тщательно изучены лишь некоторые биомаркеры ДЛБ. Интранейрональное накопление α-синуклеина (α-syn) в неокортикальных тельцах Леви является патологической особенностью ДЛБ. Тем не менее, патология α-синуклеина характерна не только для больных ДЛБ; она также может наблюдаться более чем у 40% пациентов с БА.

Было показано, что важнейшие биомаркеры ЦСЖ для диагностики БА, включая общий тау (tTau), фосфорилированный тау (pTau) и амилоидный β-пептид (Aβ1-42), также не обладают достаточной диагностической специфичностью для дифференциации ДЛБ от БА, поскольку их отклонения от нормы наблюдаются примерно в 25-40% случаев ДЛБ.

В целом требуются дополнительные маркеры, указывающие на уникальные, отличные от других, специфические элементы патофизиологии ДЛБ, которые могут быть полезны в различных контекстах как при проведении исследований, так и в клинических условиях.

Об исследовании

Целью настоящего исследования было определение специфических протеомных вариаций ЦСЖ, лежащих в основе ДЛБ, а также валидация и разработка мультиплексных анализов биомаркеров, которые могли бы помочь в точной диагностике ДЛБ.

Для достижения этой цели группа исследователей использовала высокопроизводительный метод протеомики, названный иммунным анализом приближения (PEA), для оценки большой когорты пациентов с БА, пациентов с ДЛБ и контрольной группы.

Исследуемая выборка состояла из 235 пациентов с БА, 109 пациентов с ДЛБ и 190 человек контрольной группы. Исследователи измерили уровни 92 белков ЦСЖ в образцах с помощью панели из 92 белковых анализов. Затем с помощью статистических методов были определены белки, экспрессия которых различалась в группах больных БА, ДЛБ и контрольной группе.

Кроме того, исследователи создали собственную панель биомаркеров КСФ, в которую вошли только семь выявленных в ходе исследования маркеров ДЛБ, обладающих превосходными характеристиками при дифференциации ДЛБ от БА.

Они провели валидацию шести из этих показателей в мультиплексном анализе в двух независимых когортах и в когорте аутопсий. Панель биомаркеров была разработана с использованием моделей случайного леса и логистической регрессии, а их эффективность оценивалась с помощью анализа кривой приемника операционных характеристик (ROC).

Результаты

В ходе исследования было обнаружено более 50 белков ЦСЖ, дисрегуляция которых наблюдается при ДЛБ, причем многие из них связаны с процессами миелинизации. Повреждение миелина может быть вовлечено в патогенез ДЛБ, о чем свидетельствует дисрегуляция белков, связанных с миелинизацией.

Было обнаружено, что фермент L-аминокислотная декарбоксилаза (ДКД), участвующий в биосинтезе дофамина, является наиболее сильно дисрегуляторным белком при ДЛБ и очень точно отличает ДЛБ от контрольной группы и больных БА. Дисрегуляция DDC указывает на то, что при ДЛБ может быть изменен метаболизм дофамина.

Кроме того, группа разработала специальную панель биомаркеров CSF для семи идентифицированных показателей, позволяющих более эффективно отличать ДЛБ от БА.

Мультиплексные анализы для шести из выявленных биомаркеров, а именно CRH, DDC, MMP-3, MMP-10, ABL1 и THOP1, позволили с высокой точностью идентифицировать случаи ДЛБ в различных независимых когортах, что открывает новые возможности тестирования для клинических испытаний и диагностики.

Выводы

Результаты исследования позволяют по-новому взглянуть на молекулярные пути, лежащие в основе патогенеза ДЛБ, и указывают на убедительные кандидатуры биомаркеров для точной диагностики ДЛБ. Исследование также подчеркивает возможность использования высокопроизводительной протеомики и методов машинного обучения для идентификации биомаркеров и разработки диагностических средств для нейродегенеративных заболеваний.

Результаты исследования позволяют предположить, что метаболизм дофамина и повреждение миелина могут быть вовлечены в патогенез ДЛБ. Исследование может послужить стимулом для разработки новых методов лечения, направленных на эти пути.

Результаты исследования имеют важное клиническое значение, поскольку выявление специфических биомаркеров ДЛБ может помочь в точной диагностике заболевания, которое часто ошибочно диагностируется как болезнь Паркинсона или БА.

Несмотря на то что исследование предлагает многообещающие биомаркеры-кандидаты для специфической диагностики ДЛБ, необходимы дополнительные исследования для подтверждения полученных результатов в более разнообразных и больших популяциях пациентов, а также для изучения возможностей этих биомаркеров для отслеживания прогрессирования заболевания, дифференциальной диагностики и ответа на лечение.

https://www.news-medical.net/news/20230717/New-proteomic-insights-cerebrospinal-fluid-biomarkers-show-promise-in-detecting-dementia-with-Lewy-bodies.aspx