В недавнем обзоре, опубликованном в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy Journal, группа авторов обобщила механизмы, характеристики и области применения адъювантов, стремясь преодолеть существующие ограничения вакцин и дать ценные рекомендации для будущих исследований и разработок.
Справочная информация
Адъюванты - это компоненты, повышающие эффективность вакцин за счет усиления иммунного ответа при взаимодействии с антигенами вакцин. Они могут представлять собой синтетические соединения или природные экстракты. Первые эксперименты, проведенные в 1920-х годах, продемонстрировали адъювантное действие солей алюминия, а позднее - эмульсий "вода в масле".
Несмотря на существовавшие ранее ограничения, несколько новых адъювантов были лицензированы для использования в человеческих вакцинах, что расширило их возможности.
Адъюванты действуют путем активации клеток врожденного иммунитета и рецепторов распознавания образов, что приводит к усилению адаптивного иммунного ответа. Однако из-за сложных механизмов и широких определений их понимание остается ограниченным.
Адъюванты: механизмы
Адъюванты играют важнейшую роль в вакцинах, усиливая иммунитет за счет различных механизмов. Например, иммуностимуляторы, являющиеся одним из видов адъювантов, активируют антигенпрезентирующие клетки (АПК), взаимодействуя со специфическими рецепторами, такими как патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), повреждающие молекулярные паттерны (DAMPs) или их имитаторы.
Такая активация усиливает врожденные иммунные реакции, созревание APC, презентацию антигенов и ко-стимулирующие сигналы, что приводит к развитию мощного адаптивного иммунного ответа.
Одним из важных путей, на который нацелены иммуностимуляторы, являются Toll-подобные рецепторы (TLR) на APCs. Агонисты TLR в качестве адъювантов активируют эти рецепторы, что приводит к усилению презентации антигенов, ко-стимулирующих сигналов и экспрессии цитокинов, в конечном итоге усиливая адаптивный иммунный ответ.
Различные иммуностимуляторы активируют разные TLR, что приводит к различным результатам адаптивного иммунитета.
Другим целевым путем является путь циклического гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат синтазы-стимулятора генов интерферона (cGAS-STING), который координирует врожденный и адаптивный иммунитет. Иммуностимуляторы, направленные на этот путь, способствуют поляризации клеток типа Т-хелпер 1 (Th1) и выработке цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), что крайне важно для формирования эффективного иммунного ответа.
Иммуностимуляторы на основе углеводов активируют лектиновые рецепторы С-типа (CLR) на клеточных мембранах, усиливая адаптивный иммунный ответ. Различные CLR запускают специфические сигнальные пути, влияющие на поляризацию наивных Т-клеток.
Иммуностимуляторы также активируют другие рецепторы распознавания образов (PRR), такие как ген I, индуцируемый ретиноевой кислотой (RIG-I), нуклеотид-связывающий домен олигомеризации 1 (NOD1), нуклеотид-связывающий домен олигомеризации 2 (NOD2) и NOD-подобный рецептор термального домена белка, связанного с белком 3 (NLRP3), которые являются потенциальными мишенями для модуляции специфических иммунных реакций.
Системы доставки: механизмы
Системы доставки выполняют роль носителей, усиливающих поглощение и презентацию антигена на APC. Они обеспечивают длительную доступность антигена за счет его устойчивого высвобождения, улучшая иммунный ответ. Направленные на APC, они имитируют характеристики патогена, усиливая его распознавание. Непосредственное связывание с рецепторами APC повышает поглощение антигена и клеточный иммунитет.
Оптимизируя размер, заряд и гидрофильность, они эффективно перемещаются в лимфатические узлы, усиливая иммунный ответ.
Кроме того, они способствуют кросс-презентации антигена за счет эффекта протонной губки, дестабилизации мембраны и фотохимической интернализации, усиливая опосредованный CD8+ Т-клетками иммунитет при вакцинации против вирусных и онкологических заболеваний. Эти механизмы усиливают сигналы антигена и революционизируют разработку вакцин.
Классические адъювантные платформы
Классические адъюванты значительно повышают эффективность вакцин. Яркими примерами являются алюминий, MF59, адъювантная система (AS) 01, AS03, AS04 и олигодезоксинуклеотид CpG (CpG ODN) 1018.
Алюминиевые адъюванты усиливают иммунный ответ, стабильно высвобождая антигены и активируя пути врожденного иммунитета, хотя их эффективность в индуцировании клеточного иммунитета находится в стадии изучения.
Эмульсионные адъюванты, такие как MF59 и AS03, медленно высвобождают антигены, стимулируют клетки врожденного иммунитета и вызывают в основном Th2-ответы. Адъюванты на основе молекул-агонистов TLR, AS04 (агонист TLR4 с алюминием) и CpG ODN 1018 (агонист TLR9), вызывают сильный Th1-и клеточный ответ, повышая эффективность вакцины.
AS01, липосомальная система с монофосфорильным липидом А (MPLA) и Quillaja Saponaria (QS)-21, вызывает Th1-преобладающий ответ, повышая эффективность вакцин против малярии, опоясывающего лишая и потенциального туберкулеза.
Исследуемые платформы адъювантов
Для повышения эффективности вакцин в качестве адъювантов исследуются многочисленные иммуностимулирующие платформы. Один из подходов предполагает использование синтетических двуцепочечных рибонуклеиновых кислот (дсРНК), нацеленных на TLR3 и ген 5, ассоциированный с дифференцировкой меланомы (MDA5), что способствует развитию Th1-связанного иммунного ответа и CTLs.
Полиинозиновая: полицитидиловая кислота (Poly-I:C) и полиинозиновая-полицитидиловая кислота, стабилизированная полилизином и карбоксиметилцеллюлозой (poly-ICLC), показывают перспективность использования в противораковых вакцинах. Тем не менее, для минимизации побочных эффектов крайне важны тщательно продуманные системы доставки.
Глюкопиранозил-липид А (GLA) и его производные активируют TLR4 на АПК, вызывая иммунный ответ Th1-типа. Стабильная эмульсия GLA (GLA-SE) усиливает защитные иммунные реакции при введении гриппозных, туберкулезных и других вакцин. Имидазохинолины активируют TLR7/8, усиливая иммунный ответ в онкологических и вирусных вакцинах.
Синтетические молекулы ДНК (CPG ODNs), действующие как агонисты TLR9, также перспективны для использования в различных вакцинах. Циклические динуклеотиды (CDN) активируют путь cGAS-STING, что приводит к мощному Th1-и CTL-ответу. Природные и синтетические CDN могут использоваться в качестве адъювантов вакцин, если они заключены в наночастицы.
Кроме того, метаболические адъюванты, такие как липофильные статины и бисфосфонаты, воздействуют на мевалонатный путь, продлевая удерживание антигена и улучшая его презентацию. Ингибирование комплекса mammalian targets of rapamycin (mTOR) и активация general control nonderepressible 2 (GCN2) также являются потенциальными мишенями адъювантов.
Марганец (Mn) и его производные также проявляют потенциал адъювантов, активируя путь cGAS-STING, индуцируя интерфероны I типа, усиливая презентацию антигенов и иммунный ответ.
Наноадъюванты на основе Mn, такие как марганцевое желе (MnJ), демонстрируют многообещающую эффективность вакцин, что делает их привлекательными объектами для разработки новых адъювантов. Эти разнообразные платформы помогают продвигать разработку и эффективность вакцин.
Исследуемые системы доставки
В последние годы появились различные системы доставки вакцин на основе инженерных материалов, включая наноэмульсии "вода в масле", липидные наночастицы (ЛНП), полимерные наночастицы, вирусоподобные частицы (ВЧЧ), белковые наночастицы в клетках и неорганические наноматериалы.
Эти платформы обладают различными механизмами действия и физико-химическими свойствами, влияющими на эффективность вакцинации. В частности, наноэмульсии "вода в масле" Montanide ISA 51 и Montanide ISA 720 проходят клинические испытания в качестве адъювантов, усиливающих выработку антител и CTL.
LNP, такие как вакцины BNT162b2 компании Pfizer и мессенджер РНК-1273 компании Moderna, сыграли значительную роль в борьбе с коронавирусной инфекцией-19 (COVID-19).
Другие платформы, такие как VLPs, белковые наночастицы в клетках и неорганические наноматериалы, показывают многообещающие результаты в доклинических исследованиях и клинических испытаниях, что свидетельствует об их потенциале в качестве инновационных вакцинных адъювантов. Однако для перевода вакцин в клиническую практику необходимо дополнительно изучить вопросы их безопасности.
Выводы
В заключение следует отметить, что адъюванты являются жизненно важными компонентами, повышающими эффективность вакцин за счет стимуляции иммунного ответа. Иммуностимуляторы, направленные на различные PRR, играют ключевую роль в развитии адаптивного иммунитета.
Исследуемые новые адъювантные платформы открывают многообещающие перспективы для преодоления существующих ограничений в использовании вакцин и повышения их эффективности.
Продолжение исследований и разработок в этой области будет иметь большое значение для создания более безопасных и эффективных вакцин для борьбы с инфекционными заболеваниями и улучшения здоровья населения планеты.
https://www.news-medical.net/news/20230721/Advancing-vaccine-adjuvants-exploring-cutting-edge-platforms-for-improved-immunization.aspx
Вакцины нужны конечно, но они должны пройти все этапы исследований
И как же это реализовать?