Митохондриальные поры становится потенциальным ключом к лечению мышечных дистрофий

С тех пор как в 1960-х годах начались телемарафоны Джерри Льюиса, миллионы людей познакомились с редким заболеванием, называемым мышечной дистрофией (MD).

За последующие годы медицинский мир многому научился, в том числе тому, что существует более 30 тесно связанных заболеваний, которые могут вызывать постепенную дегенерацию мышц, которая лишает ребенка способности ходить и в конечном итоге нарушает функции других органов. По оценкам, 250 000 человек в США страдают мышечной дистрофией. Хотя многие из них живут дольше благодаря улучшенным методам лечения, однако лекарства от нее не найдено.

Теперь в открывающем глаза исследовании, проведенном учеными из детской больницы Цинциннати, опубликованном 25 августа 2023 года в Science Advances, сообщается о совершенно новом подходе к предотвращению симптомов истощения мышц при МД. Исследование сосредоточено на роли, которую играют митохондрии, крошечные органеллы в наших клетках, которые перерабатывают питательные вещества в энергию, необходимую клеткам для выживания.

"Мы выделили основной болезнетворный компонент мышечной дистрофии - это поры проницаемости митохондрий", - говорит соответствующий автор исследования Джеффри Молкентин, доктор философии. "Если мы предотвратим функционирование этих пор, дистрофическое заболевание у мышиных моделей, которые мы изучали, почти полностью исчезнет. Мы видим, что защита длится более одного года жизни у мыши, что соответствует примерно 40 годам жизни человека ".

Молкентин является экспертом в фундаментальной науке о функционировании и формировании мышечных клеток. Он является соисполнительным директором Института сердца при Детской больнице Цинциннати и директором его отделения сердечно-сосудистой биологии. Он изучал мышечные дистрофии более 20 лет.

Молкентин предупреждает, что это открытие было достигнуто путем наблюдения за результатами у мышей, которые были генетически модифицированы так, что у них отсутствовали два гена, контролирующих образование пор с переходной проницаемостью в митохондриях (MPTP). Для разработки безопасного и эффективного лечения людей с МДС, помимо этого раннего успеха, потребуется гораздо больше исследований.

Митохондрии занимают центральное место

Органеллы митохондрий окружены собственной мембраной. Однако при воздействии окислительного стресса или патологической перегрузки ионами кальция (Ca2+) митохондрии открывают поры в своей защитной мембране. Приток избыточного кальция приводит к разрыву органелл, что, в свою очередь, приводит к отмиранию мышечных волокон, что в конечном итоге приводит к истощению целых групп мышц.

Этот процесс гибели клеток, регулируемой порами митохондрий, наблюдался при других состояниях, включая повреждение сердечной мышцы после сердечных приступов и нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (ALS).

В этом исследовании Молкентин и его коллеги раскрывают механизмы, работающие, когда этот процесс разрушения митохондрий происходит при МДС. Команда определила, что два гена у мышей — Slc25a4 и Ppif - работают согласованно, опосредуя нежелательное образование пор. Контроль любой из них сам по себе только замедлил прогрессирование МД, но отсутствие обеих вместе остановило его.

"Мы нашли прямые доказательства того, что эти гены продуцируют необходимые компоненты, которые управляют гибелью клеток, что открывает ранее неизвестный путь для потенциального лечения МДС и других некротических заболеваний", - говорит Молкентин.

Предстоящие задачи

По словам Молкентина, разработка лекарства для защиты митохондрий в мышечных клетках потребует гораздо большего изучения.

Мышиный ген Ppif продуцирует белок, называемый CypD. Много лет назад исследователи установили, что иммуносупрессивный препарат циклоспорин А может блокировать этот белок, но длительное применение препарата в высоких дозах создает значительный риск побочных эффектов. При МД препарат лишь незначительно замедляет течение заболевания на животных моделях.

Между тем, мышиный ген Slc25a4 кодирует белок под названием ANT1. Лекарств, нацеленных на этот белок, не существует. Известно, что существующие соединения, связывающиеся с этим белком, смертельно токсичны, поэтому потребуются новые соединения.

"Если удастся идентифицировать нетоксичный муравьиный ингибитор, который также может воздействовать на митохондриальные поры, наши результаты показывают, что комбинированное лечение с низкими дозировками ингибитора CypD может стать новой терапевтической стратегией", - говорит Молкентин. "Такое лечение может принести пользу независимо или в комбинации с другими методами генной терапии".

"Излечит" ли такое лечение мышечную дистрофию? Пока слишком рано говорить. Это исследование было сосредоточено исключительно на скелетных мышцах. Потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, будет ли подход, защищающий митохондрии, также защищать от повреждения сердца, связанного с МД, или других органных дисфункций.