Исследовательская группа завершает долгожданное секвенирование генома Y-хромосомы

Двадцать лет назад, когда исследователи из проекта "Геном человека" объявили, что они завершили первую в истории последовательность всего набора человеческой ДНК, открытие было объявлено сравнимым с "расщеплением атома или полетом на Луну". Это объявление навсегда изменило области геномики, биологии и медицины, позволив исследователям исследовать более сложные вопросы и искать более сложные ответы, связанные с человеческим организмом и способами лечения болезней.

Но исследователи на самом деле не завершили полную последовательность генома человека. Их знаковые результаты были определены как "высокоточные" и "очень смежные", с "единственными оставшимися пробелами, соответствующими областям, последовательность которых не может быть надежно решена с помощью современных технологий".

Действительно завершенная последовательность была опубликована в прошлом году консорциумом "Теломера к теломере" (T2T) - международным научным сотрудничеством, включающим работу генетика Рэйчел О'Нил, директора Института системной геномики Калифорнийского университета (ISG) и Совета попечителей, заслуженного профессора кафедры молекулярной и клеточной биологии и ее лаборатории.

Консорциум T2T секвенировал весь геном человека из клетки с XX хромосомами. Результаты по-прежнему были новаторскими, но поскольку примерно половина человеческой популяции имеет XY-хромосомы, а не XX, исследователи знали, что их работа не завершена.

"Существует множество клинических исходов, связанных с Y-хромосомой", - отмечает О'Нил.

В двух новых статьях, опубликованных 23 августа 2023 года в журнале Nature, О'Нил и ее сотрудники впервые предлагают углубленный анализ Y-хромосомы, дополняя выводы консорциума T2T.

Первая статья, публикация консорциума T2T, представляет собой первую полную сборку Y-хромосомы от индивидуума (T2T-Y), вторая, созданная в сотрудничестве с Лабораторией геномной медицины Джексона (JAX), представляет последовательности Y-хромосомы от 43 неродственных индивидуумов, обеспечивая основу для будущего исследования того, как генетическое разнообразие в пределах Y-хромосомы влияет на показатели здоровья.

Лаборатория О'Нила работала с несколькими другими ключевыми исследователями и лабораториями, чтобы совершить этот монументальный подвиг. В частности, отмечает она, команда лаборатории Адама Филлиппи из Национального института здравоохранения обеспечила сборку хромосомы и стала пионером в этой работе.

"Мы сделали все повторяющиеся аннотации, - говорит она, - которые были довольно обширными, потому что более 50% этой хромосомы повторяются".

Работе способствовало развитие технологии секвенирования, которая прошла долгий путь с момента завершения первой попытки секвенирования в рамках проекта "Геном человека" в 2003 году. Технология секвенирования с длительным чтением, объясняет О'Нил, является ключевой для успешной интерпретации участков ДНК, которые сильно повторяются.

По словам О'Нила, без технологии длительного чтения "это было похоже на попытку собрать книгу воедино, когда все, что у вас есть, - это куча слов". Новая технология, напротив, "дает вам целые предложения, абзацы, страницы".

Когда первая статья, возглавляемая Арангом Ри из Phillippy's group, готовилась к публикации в Nature, с О'Нилом связались исследователи из JAX, которые также находились в процессе сборки Y-хромосомы. Профессор JAX Чарльз Ли и младший научный сотрудник Пилле Халласт возглавляли команду, которая проанализировала и секвенировала 43 различных Y-хромосомы у разных людей, причем почти половина из них африканского происхождения (что важно, поскольку последовательность хромосом T2T-Y была получена с использованием ДНК человека европейского происхождения).

И снова лаборатория О'Нила помогла с повторными аннотациями, используя технологию длительного считывания для определения конкретного количества и порядка повторяющихся участков хромосомы. Повторяющиеся участки ДНК, которые могут отличаться по количеству или последовательности у разных людей, составляют большую часть генетических вариаций человека.

Последовательность T2T-Y-хромосомы идентифицировала дополнительные 42 белок-кодирующих гена, которые ранее не изучались, и добавила дополнительные 30 миллионов пар оснований к существующему эталонному геному человека, в то время как работа по секвенированию JAX привела к появлению 43 новых уникальных последовательностей Y-хромосомы.

"Взятые вместе, эти две статьи дают интригующее представление о Y-хромосомах человека, раскрывают крайне изменчивую природу Y-хромосом у разных людей и обеспечивают важную основу для будущих исследований того, как они могут способствовать возникновению определенных расстройств и болезней", - отмечается в пресс-релизе JAX.