KRAS(G12D) приводит к развитию лепидной аденокарциномы путем перепрограммирования стволовых клеток

Множество раковых заболеваний возникает из стволовых или предшественниковых клеток, захваченных соматическими мутациями, которые способствуют репликации, что проиллюстрировано аденоматозной трансформацией пульмональных альвеолярных эпителиальных клеток типа II (AT2)1. Здесь мы демонстрируем другую ситуацию: экспрессия KRAS (G12D) в дифференцированных клетках AT1 перепрограммирует их медленно и асинхронно обратно в стволовые клетки AT2, которые далее образуют индолентные опухоли. Подобно лепидическому аденокарциноме человека, опухолевые клетки медленно распространяются по альвеолярным стенкам в неразрушающем манере и обладают низкой активностью ERK. Мы обнаружили, что клетки AT1 и AT2 действуют как различные клетки происхождения и проявляют различные ответы на одновременную активацию WNT и индукцию KRAS (G12D), что ускоряет пролиферацию аденомы, произошедшей от клеток AT2, но угнетает пролиферацию аденомы, произошедшей от клеток AT1. Повышение активности ERK в клетках AT1, индуцированных KRAS (G12D), повышает эффективность трансформации, пролиферацию и прогрессию от лепидической к смешанной гистологии опухоли. В целом, мы выявили новую клетку происхождения для рака легких - клетку AT1, которая воспроизводит характеристики лепидического рака человека. Таким образом, мы также обнаружили способность онкогенного KRAS перепрограммировать дифференцированную и спящую клетку обратно в исходную стволовую клетку по пути к аденоматозной трансформации. Наша работа также показывает, что независимо от текущего молекулярного профиля и водительского онкогена данного рака, клетка происхождения оказывает всеобъемлющее и длительное влияние на последующее поведение опухоли.