Как убивает коронавирус? Лечащие врачи сообщают об ущербе всему организму, от мозга до пальцев ног.

(Science, США), Мередит Уодман (Meredith Wadman), Дженнифер Казин-Франкель (Jennifer Couzin-Frankel), Джослин Кайзер (Jocelyn Kaiser), Кэтрин Матасич (Catherine Matacic)

елая недавно обход больных в отделении интенсивной терапии на 20 коек, врач Джошуа Денсон (Joshua Denson) оценил состояние двоих пациентов с судорожными припадками, нескольких с легочной недостаточностью и еще нескольких, у кого в опасном состоянии были почки. За несколько дней до этого он был вынужден прервать свой обход, чтобы вместе с коллегами попытаться реанимировать молодую женщину, у которой остановилось сердце. По словам Денсона, работающего пульмонологом и реаниматологом на медицинском факультете Тулейнского университета, у всех этих больных была одна общая черта — они заразились COVID-19.

Количество подтвержденных случаев заражения COVID-19 во всем мире перевалило за 2,2 миллиона, а число умерших превысило 150 000 человек. В этих условиях лечащие врачи и специалисты по лабораторной диагностике силятся понять, какой ущерб коронавирус наносит организму, когда проникает в него. Они понимают, что эпицентром следует считать легкие, однако вирус поражает самые разные органы, в том числе, сердце, кровеносные сосуды, почки, кишечник и головной мозг.

«Эта болезнь может поразить почти все в организме, причем с катастрофическими последствиями, — говорит кардиолог Харлан Крумхольц (Harlan Krumholz) из нью-хейвенского госпиталя, также работающий в Йельском университете и руководящий масштабной работой по сбору клинических данных о COVID-19. — Жестокость этого заболевания поражает и потрясает».

Если врачи поймут причины и ход болезни, они смогут помочь тем немногим инфицированным пациентам, у которых болезнь протекает крайне тяжело, а порой и загадочно. Может ли замеченная недавно тенденция образования тромбов привести к усугублению легкой формы болезни, сделав ее опасной для жизни? А может, причиной худших случаев является чрезмерная иммунная реакция, указывающая на то, что здесь помогут подавляющие иммунитет препараты? Чем объяснить поразительно низкий уровень содержания кислорода в крови, отмечаемый некоторыми врачами у пациентов, которые, тем не менее, не задыхаются? «Когда мы думаем о лечении, нам нужен системный подход», — говорит пульмонолог и реаниматолог Нилам Мангалмурти (Nilam Mangalmurti), работающая в госпитале Пенсильванского университета.

Ниже приводится краткое описание быстро расширяющихся представлений о том, как вирус атакует клетки по всему телу, особенно у 5% тяжелобольных пациентов. Хотя каждую неделю в научных журналах и на вебсайтах появляется более 1 000 работ о коронавирусе, четкая картина отсутствует, поскольку этот вирус ведет себя совсем не так, как другие микробы. Крупные исследования со взглядом в перспективу начинаются только сейчас, и в этих условиях ученые вынуждены черпать информацию из менее масштабных исследований, а также из историй болезни и из отчетов о клинических случаях, которые зачастую публикуются с искажениями и без предварительного просмотра коллегами. «Нам надо непредвзято думать о том, как будет развиваться это явление. Мы пока только учимся», — говорит хирург-трансплантолог Нэнси Ро (Nancy Reau), лечащая больных от COVID-19 в Медицинском центре Университета Раша в Чикаго.

Инфекция начинается

Когда инфицированный человек капельным путем передает вирус другому человеку, который его вдыхает, SARS-CoV-2 попадает в носоглотку. Он находит теплый прием в слизистой оболочке носа, о чем в черновике своей работы рассказывают ученые из Института Сенгера и других исследовательских учреждений. Они обнаружили, что находящиеся там клетки имеют много рецепторов под названием ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2). ACE2, который обычно помогает регулировать кровяное давление, присутствует в уязвимых для инфекции тканях, потому что вирусу такой рецептор необходим для проникновения внутрь клетки. Оказавшись внутри, вирус берет под контроль клеточные механизмы, воспроизводя с их помощью многочисленные копии себя самого и проникая в новые клетки.

По мере размножения коронавируса инфицированный человек распространяет его в больших количествах, особенно в первую неделю после заражения. В это время симптомы могут отсутствовать. Либо же у новой жертвы вируса появляется высокая температура, сухой кашель, боль в горле, он теряет обоняние и вкус, у него появляется головная боль и ломота в теле.

Если на этом начальном этапе иммунная система не победит SARS-CoV-2, вирус спускается вниз в трахею и поражает легкие. Там он может стать источником смертельной опасности. Более тонкие и удаленные ветви респираторного легочного древа заканчиваются крошечными воздушными мешочками под названием альвеолы. У каждой легочной альвеолы есть покров из одного слоя клеток, у которых тоже имеется множество рецепторов АСЕ 2.

Обычно кислород через легочные альвеолы попадает в капилляры, крошечные кровеносные сосуды, находящиеся за воздушными мешками. По ним кислород разносится по всему организму. Но когда иммунная система ведет сражение с захватчиком, это сражение само по себе препятствует нормальному снабжению тела кислородом. Находящиеся на переднем крае белые кровяные тельца лейкоциты выделяют воспалительные молекулы хемокины, которые в свою очередь привлекают иммунные клетки к очагу воспаления, и те убивают инфицированные вирусом клетки, оставляя после себя гной (это смесь жидкости и мертвых клеток). Такова основная патология пневмонии с соответствующими симптомами, такими как кашель, высокая температура и быстрое, неглубокое дыхание. Некоторые заболевшие COVID-19 выздоравливают, получив лишь незначительную помощь в виде вдыхаемого через назальные канюли кислорода.

У других же состояние ухудшается, порой совершенно неожиданно. У них возникает синдром острой дыхательной недостаточности. Содержание кислорода в крови резко падает, и таким пациентам становится все труднее дышать. Рентгеновские снимки и томография показывают, что легкие у них пронизаны белыми помутнениями там, где должно быть черное пространство, то есть, воздух. Обычно таким пациентам ставят аппарат искусственной вентиляции легких. Многие умирают. Вскрытие показывает, что легочные альвеолы у них заполнены жидкостью, лейкоцитами, слизью и остатками разрушенных легочных клеток.

Некоторые врачи подозревают, что причиной такого ухудшения состояния у многих тяжелобольных пациентов является катастрофическая чрезмерная реакция иммунной системы, известная как гиперцитокинемия (цитокиновая буря). Она возникает и при других вирусных инфекциях. Цитокины это химические сигнальные молекулы, которые управляют здоровой иммунной реакцией. Но при цитокиновой буре содержание некоторых цитокинов намного превосходит необходимый уровень, и иммунные клетки начинают атаковать здоровые ткани. Кровеносные сосуды начинают протекать, кровяное давление падает, образуются тромбы, и в результате могут отказать жизненно важные органы человеческого организма.

Некоторые исследования показывают, что в крови у госпитализированных больных с COVID-19 повышенное содержание этих вызывающих воспаление цитокинов. «На самом деле, заболеваемость и смертность от этой болезни наверняка вызвана несоразмерной воспалительной реакцией на вирус», — говорит пульмонолог Джейми Гарфилд (Jamie Garfield), занимающийся лечением больных COVID-19 в госпитале Темпльского университета.

Но других это не убеждает. «Похоже, многие быстро решили связать COVID-19 с этим гипервоспалительным состоянием. Но я не вижу убедительных данных, подтверждающих такую связь», — говорит пульмонолог и реаниматолог Джозеф Левитт (Joseph Levitt), работающий на медицинском факультете Стэнфордского университета.

Его беспокоит то, что попытки ослабить цитокиновую реакцию могут дать обратный результат. Сейчас на больных COVID-19 проводятся клинические испытания препаратов, нацеленных на определенные цитокины. Однако у Левитта есть опасения, что данные препараты могут подавить иммунную реакцию, которая нужна организму для борьбы против вируса. «Есть вполне реальная опасность, что мы допустим дополнительную репликацию вируса», — говорит он.

Между тем, некоторые ученые обращают внимание совсем на другие органы, которые, по их словам, способствуют быстрому ухудшению состояния у ряда пациентов. Это сердце и кровеносные сосуды.

Удар по сердцу

В итальянской Брешии 53-летняя женщина попала в реанимацию местной больницы с классическими симптомами инфаркта. На инфаркт указывала ЭКГ и высокое содержание в крови веществ, говорящих о повреждении миокарда. Дальнейшие анализы показали увеличение сердца и повреждения на нем. А левый желудочек, который обычно является главным генератором сердца, был настолько слаб, что перекачивал крови в три раза меньше нормы. Но когда врачи ввели красящее вещество в коронарные артерии, чтобы найти место закупорки, указывающее на инфаркт, они ничего не обнаружили. Провели еще один анализ, и причина стала ясна: у женщины был COVID-19.

Как вирус атакует сердце и кровеносные сосуды — это остается загадкой; но многие ученые и врачи в своих отчетах показывают, что такое случается часто. 25 марта в журнале JAMA Cardiology была опубликована статья, указывающая на то, что почти у 20% из 416 пациентов, лечившихся в Ухане от COVID-19, были найдены признаки повреждения миокарда. В другом исследовании говорится, что у 44% из 138 госпитализированных пациентов была аритмия.

Похоже, что повреждения распространяются и на кровь. Среди 184 заболевших COVID-19 в Голландии, которых положили в реанимацию, у 38% была ненормальная сворачиваемость крови, а почти у каждого третьего уже были тромбы, о чем говорится в работе, опубликованной 10 апреля в издании «Исследования тромбоза». Эти кровяные сгустки могут распадаться и оседать в легких, блокируя жизненно важные артерии. Такое состояние называют легочной эмболией, и она убивает больных COVID-19. Тромбы из артерий могут также попадать в головной мозг, вызывая инсульт. По словам специалиста по сердечно-сосудистым заболеваниям Бенхуда Бикдели (Behnood Bikdeli), работающего в Медицинском центре Колумбийского университета, у многих пациентов существенно повышается содержание D-димера, являющегося маркером тромбообразования.

«Чем больше мы изучаем этот вопрос, тем яснее становится, что тромбы в крови существенно влияют на тяжесть заболевания и смертность от COVID-19», — говорит Бикдели. Инфекция может также привести к сужению кровеносных сосудов. Появляются сообщения об ишемии тканей пальцев. Это результат сокращения кровотока, которое может привести к болезненному распуханию пальцев и отмиранию тканей.

Сужением кровеносных сосудов в легких можно объяснить отдельные случаи загадочного явления от пневмонии, вызванной COVID-19. У некоторых пациентов чрезвычайно низкий уровень содержания кислорода в крови, и тем не менее, они не задыхаются. Возможно, что на некоторых этапах болезни вирус меняет шаткое равновесие гормонов, помогающих регулировать кровяное давление, и сужает идущие в легкие кровеносные сосуды. Таким образом, поглощению кислорода мешают не забитые легочные альвеолы, а суженные кровеносные сосуды. «Согласно одной из теорий, вирус влияет на биологию сосудов, и поэтому мы наблюдаем такое низкое содержание кислорода», — говорит Левитт.

Если COVID-19 поражает кровеносные сосуды, этим можно объяснить и то, почему у пациентов с поврежденными от воздействия других болезней сосудами (скажем, у диабетиков и гипертоников) выше риск заболеть тяжело. Последние данные Центра по контролю и профилактике заболеваний по госпитализированным пациентам в 14 американских штатах указывают на то, что около трети страдали хроническими легочными заболеваниями, у трети есть диабет, а у половины гипертония.

По словам Мангалмурти, ее «шокировало то обстоятельство, что у нас мало астматиков» и пациентов с другими респираторными заболеваниями в отделениях интенсивной терапии. «Нас удивляет то, что факторы риска относятся к сосудам: диабет, ожирение, возраст, гипертония».

Ученые пока не могут понять, что именно вызывает поражение сердца и сосудов. Возможно, вирус непосредственно атакует сердце и кровеносные сосуды, у которых, как в носу и в альвеолах, на поверхности много рецепторов АСЕ 2. А может, сосуды повреждаются из-за нехватки кислорода, вызванной хаосом в легких. Или же цитокиновая буря повреждает сердце так же, как и другие органы.

«Мы пока находимся в самом начале, — говорит Крумхольц. — Мы на самом деле не понимаем, кто уязвим, почему некоторые люди страдают так сильно, почему болезнь приходит так быстро… и почему [некоторым] от нее так трудно оправиться».

Война на множество фронтов

Сейчас все внимание в мире приковано к нехватке аппаратов искусственной вентиляции легких, которые помогают не справляющимся со своей задачей легким. Но о дефиците аппаратов для диализа мало кто говорит. «Если эти люди не умирают от легочной недостаточности, они умирают от почечной недостаточности», — говорит невролог Дженнифер Фронтера (Jennifer Frontera) из Медицинского центра Нью-Йоркского университета, которой приходится тысячами лечить больных COVID-19. Ее центр разрабатывает протокол диализа с разными машинами, чтобы помочь большему числу пациентов. Потребность в диализе вызвана тем, что почки, у которых большое количество рецепторов АСЕ 2, являются еще одной мишенью для вируса.

Согласно предварительным данным одного исследования, 27% из 85 госпитализированных в Ухане пациентов страдали от почечной недостаточности. По другим данным, у 59% из почти 200 госпитализированных с COVID-19 пациентов в Ухане и его окрестностях в моче содержался белок и кровь. А это говорит о том, что у них были не в порядке почки. Больные COVID-19 с острой почечной недостаточностью умирали в пять раз чаще тех, у кого этой болезни не было.

Легкие — это главное поле боя. Но часть вирусов атакует почки. «Как и в реальном бою, если одновременно начинается наступление в двух местах, обороняющимся в каждом из них будет тяжелее», — говорит нейробиолог Хунбо Цзя (Hongbo Jia), работающий в Сучжоу в Институте биомедицинской техники и технологий Китайской академии наук и являющийся соавтором этого исследования. На сделанных с помощью электронного микроскопа снимках почек при вскрытии умерших были обнаружены вирусные частицы, что говорит о прямой вирусной атаке. Аппараты ИВЛ повышают риск поражения почек, как и противовирусные препараты, включая ремдесивир, который дают в рамках эксперимента больным COVID-19. Гиперцитокинемия тоже может существенно снизить приток крови к почкам, вызывая повреждения, которые часто становятся фатальными. А ранее существовавшие заболевания типа диабета повышают риск острой почечной недостаточности. «Есть множество людей с хроническими почечными болезнями, у которых выше риск острой почечной недостаточности», — говорит главный врач Северо-Западного центра почечных заболеваний Сьюзан Уотник (Suzanne Watnick).

Поражение мозга

А еще COVID-19 поражает головной мозг и центральную нервную систему. По словам Фронтеры, неврологам в ее больнице приходится обследовать 5-10% заразившихся коронавирусом. Однако она отмечает, что «это наверняка серьезная недооценка» количества тех, у кого пострадал головной мозг, особенно в связи с тем, что многие подключены к аппарату ИВЛ и принимают успокоительное.

Фронтере встречались пациенты с воспалением головного мозга энцефалитом, с судорожными припадками, а также с «симпатической бурей», как называют мозговую версию цитокиновой бури. Некоторые больные COVID-19 на короткое время теряют сознание. У некоторых случаются инсульты. Многие сообщают об утрате обоняния. Фронтера и некоторые другие специалисты полагают, что в ряде случаев инфекция подавляет рефлекс стволовой части мозга, которая ощущает кислородное голодание. Это еще одно объяснение того, почему некоторые пациенты не задыхаются, хотя у них опасно низкое содержание кислорода в крови.

Рецепторы АСЕ 2 присутствуют в коре головного мозга и в его стволе, говорит Роберт Стивенс (Robert Stevens), работающий врачом в реанимационном отделении госпиталя медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса. Но неизвестно, при каких обстоятельствах вирус проникает в мозг и вступает в контакт с этими рецепторами. Следует сказать, что коронавирус, вызвавший в 2003 году эпидемию тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) (это близкий родственник нынешнего коронавируса), проникал в нервные клетки и иногда вызывал энцефалит. 3 апреля коллектив из Японии опубликовал данные исследования в «Международном журнале инфекционных болезней», сообщив о следах нового коронавируса в спинномозговой жидкости больного COVID-19, у которого развился менингит и энцефалит. Это также говорит о том, что вирус проникает в центральную нервную систему.

Но есть и другие факторы, наносящие ущерб головному мозгу. Например, цитокиновая буря способна вызвать отёк головного мозга, а повышенная свертываемость крови может послужить причиной инсульта. Сейчас пора переходить от предположений к уверенности, потому что медики заняты спасением людей, и даже оценки неврологов по поводу причин рвотного рефлекса или транспортировки пациентов для сканирования головного мозга могут создать риск распространения вируса.

В прошлом месяце невролог из Медицинского центра Питтсбургского университета Шерри Чоу (Sherry Chou) приступила к созданию всемирного консорциума, который сегодня объединяет 50 центров. Он занимается сбором неврологических данных о пациентах, находящихся на лечении. Начальные задачи довольно просты: выявить неврологические осложнения у госпитализированных пациентов и посмотреть, какие у них результаты. В дальнейшем Чоу с коллегами надеется собрать данные МРТ, лабораторных анализов и прочую информацию, которая поможет лучше понять воздействие вируса на нервную систему, в том числе, на головной мозг.

Чоу строит предположения о возможном пути проникновения: через нос, затем вверх и через обонятельную луковицу (этим объясняется потеря обоняния), которая соединяется с головным мозгом. «В теории это звучит замечательно, — говорит она, — Но нам надо это доказать».

В основном коллеги «на словах сообщают друг другу о неврологических симптомах», добавляет Чоу. «Но я думаю, что никто сейчас не может назвать себя экспертом в этом вопросе. Я точно не могу», — подчеркивает она. Источник: https://inosmi.ru/social/20200421/247298732.html