Сила иммунитета
Люди, которые ранее выздоровели от COVID-19, имеют более сильный иммунный ответ после вакцинации, чем те, кто никогда не был инфицирован. Ученые пытаются выяснить, почему.
Около года назад — до того, как Delta и другие варианты вошли в лексикон COVID-19 — вирусологи Теодора Хациоанну и Пол Биениас из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке решили сделать версию ключевого белка SARS-CoV-2 со способностью уклоняться от всех антител, блокирующих инфекцию, которые вырабатывает наш организм.
Цель состояла в том, чтобы идентифицировать части спайка — белка SARS-CoV-2, который используется для заражения клеток, — которые нацелены на эти нейтрализующие антитела, чтобы отобразить ключевую часть атаки нашего организма на вирус. Таким образом, исследователи смешали и сопоставили потенциально касающиеся мутаций, выявленных в лабораторных экспериментах и циркулирующих вирусах, и проверили их всплески Франкена на безвредных вирусах «псевдотипа», неспособных вызвать COVID-19. В исследовании, опубликованном в сентябре этого года в Nature они сообщили, что шиповый мутант, содержащий 20 изменений, был полностью устойчив к нейтрализующим антителам, сделанным большинством протестированных людей, которые были либо инфицированы, либо вакцинированы, но не для всех.
Те, кто оправился от COVID-19 за несколько месяцев до получения своих уколов, имели антитела, способные обезвредить мутантный спайк, который проявляет гораздо большую устойчивость к иммунной атаке, чем любой известный естественный вариант. Антитела этих людей даже блокировали другие типы коронавирусов. «Очень вероятно, что они будут эффективны против любого будущего варианта, который SARS-CoV-2 бросает против них», — говорит Хатзиоанну.
Поскольку мир следит за новыми вариантами коронавируса, основа такого «супериммунитета» стала одной из величайших загадок пандемии. Исследователи надеются, что, отображая различия между иммунной защитой, которая исходит от инфекции, по сравнению с защитой от вакцинации, они могут наметить более безопасный путь к этому более высокому уровню защиты.
«Это имеет значение для бустеров и того, как наши иммунные реакции подготовлены к следующему варианту, который появляется», — говорит Мехул Сутар, вирусолог из Университета Эмори в Атланте, штат Джорджия. «Мы пролетаем мимо сиденья наших штанов, пытаясь разобраться в этом».
Гибридный иммунитет
Вскоре после того, как страны начали внедрять вакцины, исследователи начали замечать уникальные свойства вакцинных реакций людей, которые ранее заразились и выздоровели от COVID-19. «Мы видели, что антитела доходят до этих астрономических уровней, которые опережают то, что вы получаете от двух доз вакцины», — говорит Риши Гоэль, иммунолог из Университета Пенсильвании в Филадельфии, который является частью команды, изучающей суперимунитет — или «гибридный иммунитет», как его называет большинство ученых.
Первоначальные исследования людей с гибридным иммунитетом показали, что их сыворотка — часть крови, содержащая антитела, — гораздо лучше способна нейтрализовать иммуноускользающие штаммы, такие как бета-вариант, идентифицированный в Южной Африке, и другие коронавирусы, по сравнению с «наивными» вакцинированными людьми, которые никогда не сталкивались с SARS-CoV-2. Было неясно, было ли это связано только с высоким уровнем нейтрализующих антител или с другими свойствами.
Самые последние исследования показывают, что гибридный иммунитет, по крайней мере частично, обусловлен иммунными игроками, называемыми В-клетками памяти. Основная часть антител, полученных после инфекции или вакцинации, происходит из короткоживущих клеток, называемых плазмабластами, и уровни антител падают, когда эти клетки неизбежно отмирают. Как только плазмобласты исчезают, основным источником антител становится гораздо реже В-клетки памяти, которые вызваны либо инфекцией, либо вакцинацией.
Некоторые из этих долгоживущих клеток производят более качественные антитела, чем плазмабласты, говорит Мишель Нуссенцвейг, иммунолог из Рокфеллера. Это потому, что они развиваются в органах, называемых лимфатическими узлами, приобретая мутации, которые помогают им более плотно связываться с шиповым белком с течением времени. Когда люди, которые выздоровели от COVID-19, повторно подвергаются воздействию всплеска SARS-CoV-2, эти клетки размножаются и производят больше этих очень мощных антител.
«Вы получаете запах антигена, в данном случае мРНК-вакцины, и эти клетки просто взрываются», — говорит Гоэль. Таким образом, первая доза вакцины у кого-то, кто ранее был инфицирован, выполняет ту же работу, что и вторая доза у кого-то, у кого никогда не было COVID-19.
Мощные антитела
Различия между В-клетками памяти, вызванными инфекцией, и клетками, вызванными вакцинацией, а также антителами, которые они производят, также могут лежать в основе повышенных реакций гибридного иммунитета. Инфекция и вакцинация подвергают белок шипов иммунной системе совершенно по-разному, говорит Нуссенцвейг.
В серии исследований команда Нуссенцвейга, в которую входят Хациоанну и Биениас, сравнила реакции антител инфицированных и вакцинированных людей. Оба приводят к созданию В-клеток памяти, которые вырабатывают антитела, которые эволюционировали, чтобы стать более мощными, но исследователи предполагают, что это происходит в большей степени после заражения.
Команда изолировала сотни В-клеток памяти, каждая из которых делает уникальное антитело, от людей в разные моменты времени после заражения и вакцинации. Естественная инфекция вызывала антитела, которые продолжали расти в потенции и их широте против вариантов в течение года после заражения, тогда как большинство из тех, которые были вызваны вакцинацией, по-видимому, переставали меняться в течение нескольких недель после второй дозы. В-клетки памяти, которые развились после заражения, также с большей вероятностью, чем клетки вакцинации, вырабатывали антитела, которые блокируют варианты, уклоняющиеся от иммунитета, такие как бета и дельта.
Отдельное исследование показало, что по сравнению с вакцинацией мРНК инфекция приводит к пулу антител, которые распознают варианты более равномерно, нацеливаясь на различные области спайка.6. Исследователи также обнаружили, что люди с гибридным иммунитетом вырабатывали стабильно более высокие уровни антител по сравнению с никогда не инфицированными вакцинированными людьми в течение семи месяцев. Уровни антител также были более стабильными у людей с гибридным иммунитетом, сообщает команда во главе с иммунологом Дуэйном Веземанном из Гарвардской медицинской школы в Бостоне, штат Массачусетс.
«Не удивительно»
Многие исследования гибридного иммунитета не следили за наивными реципиентами вакцины до тех пор, пока те, кто выздоровел от COVID-19, и вполне возможно, что их В-клетки будут вырабатывать антитела, которые приобретают эффективность и широту с большим количеством времени, дополнительными дозами вакцины или и тем, и другим, говорят исследователи. Могут потребоваться месяцы, чтобы стабильный пул В-клеток памяти утвердился и созрел.
«Неудивительно, что инфицированные и вакцинированные люди получают хороший ответ», — говорит Али Эллебеди, иммунолог B-клеток из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури. Мы сравниваем того, кто начал гонку три-четыре месяца назад, с тем, кто начал гонку сейчас».
Есть некоторые свидетельства того, что люди, которые получили оба удара, не будучи ранее инфицированными, похоже, догоняют. Команда Эллебеди собрала образцы лимфатических узлов у людей, вакцинированных мРНК, и обнаружила признаки того, что некоторые из их В-клеток памяти, вызванных вакцинацией, набирали мутации, вплоть до 12 недель после второй дозы, что позволило им распознавать различные коронавирусы, в том числе некоторые, которые вызывают простуду.
Гоэль, иммунолог из Университета Пенсильвании Джон Уэрри и их коллеги обнаружили признаки того, что через шесть месяцев после вакцинации В-клетки памяти у наивных людей продолжали расти в количестве и развивать большую способность нейтрализовать варианты.8. Уровни антител упали после вакцинации, но эти клетки должны начать вырабатывать антитела, если они снова столкнутся с SARS-CoV-2. «Реальность такова, что у вас есть пул высококачественных В-клеток памяти, которые существуют, чтобы защитить вас, если вы когда-нибудь увидите этот антиген снова», — говорит Гоэль.
Преимущества бустера
Третья доза вакцины может позволить людям, которые не были инфицированы, достичь преимуществ гибридного иммунитета, говорит Матье Махевас, иммунолог из Института Неккера для больных детей в Париже. Его команда обнаружила, что некоторые В-клетки памяти от наивных реципиентов вакцины могут распознавать бета и дельту через два месяца после вакцинации. «Когда вы увеличиваете этот пул, вы можете четко представить, что будете генерировать мощные нейтрализующие антитела против вариантов», — говорит Махевас.
Увеличение интервала между дозами вакцины может также имитировать аспекты гибридного иммунитета. В 2021 году, на фоне скудных поставок вакцин и всплеска случаев заболевания, чиновники в канадской провинции Квебек рекомендовали 16-недельный интервал между первой и второй дозами (с тех пор сокращенный до 8 недель).
Команда, возглавляемая Андресом Финци, вирусологом из Университета Монреаля, Канада, обнаружила, что люди, которые получали этот режим, имели уровни антител к SARS-CoV-2, аналогичные тем, которые были у людей с гибридным иммунитетом. Эти антитела могут нейтрализовать ряд вариантов SARS-CoV-2, а также вирус, стоящий за эпидемией SARS 2002-04 годов. «Мы способны довести наивных людей почти до того же уровня, что и ранее инфицированных и вакцинированных, что является нашим золотым стандартом», — говорит Финци.
Понимание механизма, лежащего в основе гибридного иммунитета, будет ключом к его эмуляции, говорят ученые. Последние исследования сосредоточены на ответах антител, создаваемых В-клетками, и вполне вероятно, что ответы Т-клеток на вакцинацию и инфекцию ведут себя по-разному. Естественная инфекция также вызывает реакцию против вирусных белков, отличных от спайка — цель большинства вакцин. Нуссенцвейг задается вопросом, имеют ли решающее значение другие факторы, уникальные для естественной инфекции. Во время инфекции сотни миллионов вирусных частиц заполняют дыхательные пути, сталкиваясь с иммунными клетками, которые регулярно посещают близлежащие лимфатические узлы, где созревают В-клетки памяти. Вирусные белки остаются в кишечнике некоторых людей через несколько месяцев после выздоровления, и вполне возможно, что эта персистенция помогает В-клеткам оттачивать свои реакции на SARS-CoV-2.
Исследователи говорят, что также важно определить реальные эффекты гибридного иммунитета. Исследование, проведенное в Катаре, показывает, что люди, которые получают мРНК-вакцину Pfizer-BioNTech после заражения, с меньшей вероятностью будут давать положительный результат на COVID-19, чем люди без истории инфекции. Гибридный иммунитет также может быть ответственен за снижение числа случаев заболевания по всей Южной Америке, говорит Гонсало Белло Бентанкор, вирусолог из Института Освальдо Круза в Рио-де-Жанейро, Бразилия. Многие страны Южной Америки испытали очень высокие показатели инфицирования в начале пандемии, но в настоящее время вакцинировали большую часть своего населения. Вполне возможно, что гибридный иммунитет лучше, чем иммунитет от одной только вакцинации при блокировании передачи, говорит Белло Бентанкор.
По мере того, как прорывные инфекции, вызванные вариантом Delta, накапливаются, исследователи, включая Нуссенцвейга, стремятся изучить иммунитет у людей, которые были инфицированы после прививок от COVID-19, а не раньше. Первое воздействие вируса гриппа на человека искажает его реакцию на последующее воздействие и вакцинацию — явление, называемое оригинальным антигенным грехом — и исследователи хотят знать, происходит ли это с SARS-CoV-2.
Те, кто изучает гибридный иммунитет, подчеркивают, что — независимо от потенциальных преимуществ — риски инфекции SARS-CoV-2 означают, что ее следует избегать. «Мы не приглашаем никого заразиться, а затем вакцинироваться, чтобы получить хороший ответ», — говорит Финци. «Потому что некоторые из них не смогут пройти».
ИСТОЧНИК: https://www.nature.com/articles/d41586-021-02795-x
Однако
Однакей некуда.