Ученые Вистар раскрыли ключевой механизм того, как p53 подавляет опухоли

Ген p53 - один из самых важных в геноме человека: единственная роль белка p53, который кодирует этот ген, - распознавать образование опухоли и убивать ее. Хотя этот ген был открыт более четырех десятилетий назад, исследователям до сих пор не удавалось определить, как именно он работает.

Теперь, в недавнем исследовании, опубликованном в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации по изучению рака, ученые из Института Вистара раскрыли ключевой механизм того, как р 53 подавляет опухоли. Используя генетический вариант р 53 и сравнивая то, что этот вариант не смог сделать, с тем, что мог сделать здоровый ген р 53 "дикого типа", исследователи обнаружили механизм, с помощью которого р 53 запускает иммунную функцию, которая, в свою очередь, убивает опухоль.

Смена парадигмы заключается в том, что вместо вопроса "Что делает р 53" мы смогли использовать менее функциональный, но предрасполагающий к раку генетический вариант у афроамериканцев, чтобы сказать нам "Что не делает р 53, когда он не подавляет рак?"".

Морин Э. Мерфи, доктор философии, старший автор статьи, заместитель директора Онкологического центра Эллен и Рональда Каплан, профессор Айра Бринд и руководитель программы молекулярного и клеточного онкогенеза в Институте Вистара

Четыре с половиной миллиона человек в США имеют наследственные, или зародышевые, мутации в p53, что повышает риск развития рака. Небольшая часть этих людей имеет мутацию, которая приводит к синдрому Ли-Фраумени, в результате чего у них развиваются множественные опухоли каждые несколько лет, начиная с детства. Другие люди с различными мутациями р 53 обладают так называемыми гипоморфами: вариантом гена, имеющим сходное, но более слабое действие, чем соответствующий нормальный ген, или ген дикого типа. У таких людей также развивается рак, но менее агрессивный, и развивается он в более позднем возрасте.

Мерфи и ее команда решили узнать, как р 53 подавляет опухоли, изучив, как один конкретный гипоморф не может их подавить. Исследователи выбрали специфический для Африки вариант под названием Y107H в связи с тем, что у афроамериканцев самое большое бремя рака среди всех этнических групп в мире. Их первая гипотеза заключалась в том, что с помощью гипоморфа они смогут определить, какие "нижележащие" гены - которые p53 обычно включает - являются критическими для подавления опухолей. Вторая гипотеза заключалась в том, что затем они смогут найти препараты, которые уничтожат опухоли гипоморфа: Группа Мерфи смогла достичь обеих целей.

Исследователи начали с использования CRISPR-инженерии для создания мышиной модели афроспецифического гипоморфа Y107H. Как и ожидалось, у мышей с Y107H развилось множество форм рака, и, как и у людей, обладающих этим вариантом, рак у них начинал развиваться в "среднем возрасте" (т.е. после 12-14 месяцев из средней двухлетней продолжительности жизни).

Затем исследователи создали линии опухолевых клеток с их гипоморфом Y107H, а также линии клеток с гипоморфом, встречающимся в популяции евреев-ашкенази, под названием G334R. Затем они сравнили, какие гены включаются при нормальном, или диком, типе р 53 (для подавления опухоли) и не включаются при двух гипоморфах (которые не подавляют опухоль). Геном, который отвечал этим условиям, был PADI4. Для подтверждения они проверили десять других гипоморфов - ни один из этих вариантов также не включал PADI4.

"Это как будто ключевой ген-мишень р 53, который каждый раз, когда у вас есть генетический вариант, предрасполагающий к раку, не может включить этот ген", - сказала Мерфи. Она добавила, что участие PADI4 вполне логично, поскольку этот ген помогает иммунной системе распознавать опухоли. Для этого он модифицирует компоненты опухолевых белков таким образом, что они превращаются в цитруллин, который является неприродной аминокислотой. Когда иммунная система распознает цитруллин как инородное тело, она атакует его.

"По сути, когда опухолевая клетка превращается из одной клетки в две, а этого не должно быть, p53 настораживается, включает PADI4, и PADI4 говорит: "Иммунная система, тебе лучше прийти за мной", - говорит Мерфи.

Последние этапы исследования Мерфи вышли за рамки фундаментальных исследований и были направлены на помощь больным раком. Сначала исследователи использовали установку Вистара для молекулярного скрининга и экспрессии белков, чтобы определить препараты, которые будут эффективны против опухолей с гипоморфом Y107H, но при этом будут щадить опухоли с диким типом p53. Затем они искали способ предсказать, какие пациенты ответят на иммунотерапию, а какие нет. Как правило, для этого им понадобилось бы гораздо больше образцов тканей афроамериканцев, чем у них было. Поэтому вместо этого они обратились к машинному обучению.

"В Вистаре появился Ноам Аусландер, доктор философии, который является блестящим специалистом по машинному обучению искусственного интеллекта", - говорит Мерфи. Она сказала: "Давайте я найду гены, которые p53 и PADI4 контролируют вместе, используя биоинформационные подходы, и создам генную подпись".

Для этого Аусландер проанализировала 60 000 опухолей в базе данных TCGA и выявила пять генов, которые корегуляторно регулировались p53 и PADI4 дикого типа и которые гипоморф Y107H не мог включить. После дальнейшего анализа она обнаружила, что эти пять генов предсказывают выживаемость при раке, иммунную инфильтрацию в опухоли и то, кто ответит на иммунотерапию.

Мерфи считает, что выявление этой генной сигнатуры с помощью машинного обучения - это то, что продвинуло работу ее команды от научного прорыва к медицинскому геймчейнджеру. "Мы не только сказали, что у нас есть важный ген-мишень р 53, но у нас также есть важная подпись из пяти генов, которая действительно скажет нам, кто ответит на иммунотерапию, а кто нет, и р 53 является ядром этой подписи".

Она также считает, что это исследование могло быть проведено только в таком институте, как Вистар, потому что сотрудничество было настолько важным. "Если вы посмотрите на авторов, то среди них есть иммунологи, которые занимались иммунологией; есть специалисты по машинному обучению, которые занимались биоинформатикой; и есть специалисты по скринингу лекарств, которые занимались анализом соединений", - сказала Мерфи.

Вистар - это просто захватывающее место, где каждый говорит: "Вот как я могу помочь вашим исследованиям". Это все меняет".

https://www.news-medical.net/news/20230505/Wistar-scientists-uncover-a-key-mechanism-as-to-how-p53-suppresses-tumors.aspx