Как В-клетки и андрогены способствуют развитию PCOS

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале eLife, ученые на мышиных моделях оценили роль частот В-клеток в патогенезе синдрома поликистозных яичников (PCOS).

В отличие от предыдущих гипотез, результаты исследования показывают, что В-клетки не являются первичными медиаторами патогенеза PCOS; напротив, эти клетки усиливают фенотипическую экспрессию данного заболевания. В настоящем исследовании также выявлена роль андрогенных рецепторов в изменении количества В-клеток у больных PCOS.

Что такое PCOS?

PCOS - это гормональное заболевание, характеризующееся значительно повышенной выработкой андрогенов яичниками. Термин "PCOS" происходит от названия многочисленных кист, представляющих собой заполненные жидкостью мешочки, которые образуются на поверхности яичников.

ПКОС является наиболее распространенным гормональным расстройством в мире, которым страдают 5-18% женщин репродуктивного возраста. Симптомы ПКОС включают быстрое увеличение массы тела, нерегулярность менструального цикла, избыточный рост волос и акне. Важно отметить, что ПКОС является наиболее частой причиной женского бесплодия.

Причины, лежащие в основе PCOS, остаются неизвестными, однако исследователи полагают, что в возникновении этого заболевания участвует взаимодействие генетических и экологических факторов. В предыдущих работах была выдвинута гипотеза о том, что В-клетки играют центральную роль в развитии PCOS, однако механизм этой связи остается неизвестным.

Исследования на мышах с нокаутом тяжелой цепи мю (MuMt-; Bnull), которые генетически не способны производить зрелые В-клетки, позволили предположить, что В-клетки усиливают метаболические эффекты заболеваний, особенно диабета и инсулинорезистентности. Поскольку диабет 2-го типа (T2D) и гипертиреоз, являющиеся аутоиммунными заболеваниями, тесно коррелируют с PCOS, ученые пытались исследовать аутоиммунный триггер PCOS, но безуспешно.

Результаты исследования

В настоящем исследовании ученые оценили ранее выдвинутые гипотезы о факторах, связанных с образованием кист и воспалением, которые включают частоту встречаемости В-клеток, гиперандрогенемию и аутоантитела.

Исследователи начали с характеристики линий В-клеток, используя 15 женщин с PCOS-положительным и 22 женщины с PCOS-отрицательным статусом в качестве тестовой и контрольной групп соответственно. Контрольная группа соответствовала всем трем Роттердамским критериям, включающим морфологию поликистозных яичников, аменорею и гирсутизм, а также демонстрировала значительно более высокие уровни андростендиона и тестостерона.

Хотя уровень наивных В-клеток был одинаковым в обеих группах, зрелые В-клетки у женщин с PCOS не имели экспрессии CD27 и маркеров клеточной поверхности иммуноглобулина D (IgD) (CD27-IgD-). Анализ антител в сыворотке крови также выявил повышение уровня циркулирующих IgM в группе женщин с ПКОС, а также более высокие значения индекса свободных андрогенов и тестостерона. Эти результаты были значимыми даже после поправки на индекс массы тела (ИМТ).

Интересно, что в отношении циркулирующих IgG различий не отмечено, в то время как титры IgA были ниже у женщин с PCOS".

Антитела IgG человека, полученные от четырех женщин с PCOS и контрольных женщин, были пересажены мышам дикого типа для определения наличия аутоиммунологических ассоциаций с POCS. Различий в овуляторных циклах этих мышей не наблюдалось, однако через три недели после лечения у мышей, получивших IgG-антитела от женщин с PCOS, наблюдалось увеличение массы тела.

Для оценки роли андрогенов в составе и частоте встречаемости В-клеток использовали мышиную модель PCOS, вызванную дигидротестостероном (ДГТ). Три группы исследования включали мышей, которым подкожно вводили ДГТ, контрольные группы и мышей, получавших одновременно ДГТ и супрессор рецепторов андрогенов (AR).

После четырех недель лечения мыши, получавшие только ДГТ, прибавили в весе и у них нарушились эстральные циклы, чего не наблюдалось в двух других группах. Состав и частота встречаемости В-клеток были значительно изменены в группе, получавшей ДГТ, по сравнению с другими группами. У этих мышей также наблюдались симптомы, напоминающие PCOS, при этом ткани яичников были значительно поражены.

Затем исследователи пересадили В-клетки, полученные от мышей с PCOS, мышам с дефицитом В-клеток. В этом случае у испытуемой группы не наблюдалось никаких симптомов PCOS.

Чтобы уточнить, может ли отсутствие В-клеток формировать иммунитет от начала PCOS, исследователи подкожно вводили ДГТ нокаутным мышам, лишенным В-клеток. У этих мышей через четыре недели после лечения появились симптомы, напоминающие PCOS.

Выводы

У женщин с гиперандрогенией наблюдаются морфологические и частотные изменения В-клеток, а также повышение уровня циркулирующих IgM в крови и тканях. Это свидетельствует о роли андрогенов в возникновении ПКОС, однако не исключает механического влияния В-клеток и IgM.

При введении ДГТ мышам возникают симптомы, напоминающие PCOS, в метаболических, иммунологических и репродуктивных тканях. Они включают идентичные PCOS изменения в В-клетках, что отражает роль андрогенов в возникновении изменений в В-клетках, наблюдаемых при PCOS.

Введение В-клеток, подобных PCOS, мышам с дефицитом В-клеток не вызывает симптомов PCOS. Таким образом, хотя В-клетки могут усиливать эффекты уже существующего PCOS, они не могут инициировать заболевание.

Напротив, когда мышам с дефицитом В-клеток вводятся только андрогены, наблюдается развитие PCOS. Это наблюдение указывает на то, что андрогены являются причинным фактором PCOS и что отсутствие В-клеток не означает иммунитета от PCOS.

В совокупности полученные результаты исследования проясняют основные механизмы и возбудителей, ответственных за развитие PCOS. Гиперандрогения, обусловленная генетическими и экологическими взаимодействиями, независимо друг от друга инициирует симптомы, сходные с PCOS, включая изменения в В-клетках, нарушения менструального цикла и значительное увеличение веса.

По сравнению с предыдущими гипотезами, В-клетки, хотя и не способны вызывать PCOS, участвуют в усилении этого состояния. В-клетки у женщин с PCOS-позитивным статусом демонстрируют значительные изменения маркеров клеточной поверхности и могут быть использованы в качестве ранних индикаторов заболевания.

Самое главное, мы показали, что В-клетки не являются центральными медиаторами системного воспаления или нарушения метаболизма глюкозы при PCOS, поскольку отсутствие этих лимфоцитов не защищает от индукции PCOS-подобного фенотипа после воздействия ДГТ".

https://www.news-medical.net/news/20230709/How-B-cells-and-androgens-contribute-to-the-development-of-PCOS.aspx