Редкая генетическая мутация защищает от болезни Альцгеймера

Данные, полученные от очень жизнестойкого человека, направили исследователей к новым потенциальным терапевтическим целям.

Во всем мире около 55 миллионов человек страдают от болезни Альцгеймера и других форм деменции, и ожидается, что в ближайшие годы это число резко возрастет. 1 На протяжении десятилетий ученые изучали генетический вклад в риск и устойчивость в контексте этого заболевания, надеясь пролить свет на процессы заболевания и выявить новые молекулярные мишени.

В 2019 году исследователи обнаружили генетическую особенность, известную как мутация APOE3 Крайстчерча, которая, по-видимому, защищает от аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера (ADAD), генетически детерминированной формы заболевания с ранним началом. 2 Теперь исследователи идентифицировали вторую защитную мутацию: мутацию усиления функции в RELN , гене, кодирующем белок рилин. 3 Рилин играет множество важных ролей в структуре и функциях мозга, включая такие процессы, как миграция нейронов и синаптическая пластичность. Недавно обнаруженный вариант гена RELN , который исследователи назвали RELN-COLBOS., дает новое понимание сигнальных путей, которые могут защитить пациентов от этого разрушительного заболевания.

«Это открытие не произошло бы без щедрости этого пациента», — сказал соавтор Джозеф Арболеда-Веласкес, изучающий нейродегенеративные заболевания мозга и сетчатки в Гарвардской медицинской школе. «Просто удивительно видеть, как один человек, занимающийся исследованием, может иметь такое огромное значение».

В течение многих лет Арболеда-Веласкес и международная группа ученых изучали большую группу родственных людей в Колумбии, у которых ADAD вызван мутацией под названием PSEN1-E280A. У носителей этой мутации развиваются легкие когнитивные нарушения в среднем в возрасте всего 44 лет. Поэтому, когда исследователи узнали о мужчине, который был носителем этой мутации, но оставался когнитивно здоровым до 60 лет, они решили продолжить исследование.

Нейровизуализационные исследования, проведенные, когда мужчине было 73 года, показали, что у него повышен уровень бета-амилоидных бляшек в коре головного мозга по сравнению с другими людьми с мутацией PSEN1-E280A . Однако остальные члены этой когорты в целом были моложе просто потому, что средний возраст смерти составляет 59 лет. 4 Кроме того, в некоторых областях мозга мужчины были тау-клубки — скопления гиперфосфорилированных тау-белков, — которые похожи на таковые у других людей в этой когорте. Однако его энторинальная кора — область мозга, важная для формирования и извлечения памяти, — была относительно сохранна, что, возможно, и объясняло сохранение его когнитивных способностей.

Исследователизадавался вопросом, чем можно объяснить отсутствие тау-патологии в определенных областях мозга. Генетический анализ показал, что в отличие от первого пациента, этот мужчина не был защищен мутацией APOE3 Крайстчерч. Не испугавшись, исследователи продолжили исследования и в конце концов обнаружили необычный вариант RELN .в геноме человека. «Это было довольно интересно», — сказала Арболеда-Веласкес. «Хотя это разные гены, RELN и APOE имеют некоторые общие функции». Оба генных продукта играют роль в регуляции фосфорилирования тау. 5

Чтобы изучить механизмы, с помощью которых этот вариант может обеспечить защиту от болезни Альцгеймера, исследователи изучили эффекты RELN-COLBOS. у мышей. Они обнаружили, что самцы мышей с этой мутацией имели большее фосфорилирование Dab1, белка, участвующего в предотвращении гиперфосфорилирования тау. 6 Интересно, что этот эффект не наблюдался у самок мышей. В соответствии с этим гендерно-специфичным эффектом у первоначального пациента была сестра, носительница мутаций PSEN1-E280A и RELN-COLBOS , которая была лишь частично защищена от ADAD: в возрасте 58 лет у нее развились легкие когнитивные нарушения.

Затем исследователи изучили последствия мутации на мышиной модели таупатии. Эти эксперименты также показали защитный эффект. У мышей наблюдалось снижение фосфорилирования тау в гиппокампе.

Однако Арболеда-Веласкес считает, что дело, вероятно, не только в фосфорилировании тау; несколько других потенциальных защитных механизмов все еще ждут своего открытия. Про себя он сказал: «Рилин — тяжеловес». Рилин играет важную роль во время развития и во взрослом возрасте, и ученые выявили аберрантную передачу сигналов рилина. При многочисленных неврологических и психических расстройствах. 7

Однако в конечном итоге Арболеда-Веласкес сказала: «Механизм не так уж важен, потому что это открытие исходит от людей. И поскольку это исходит от людей, я знаю две вещи. Во-первых, это работает. И второе: это безопасно». Арболеда-Веласкес лично любит исследовать фундаментальные биологические механизмы и планирует изучить различные способы, которыми этот вариант RELN обеспечивает защиту. Однако, по его словам, еще не слишком рано начать изучать методы лечения, основанные на этих генетических открытиях. «Пациент говорит нам, что именно делать»он сказал.

Стивен Эстус, молекулярный генетик из Медицинского колледжа Университета Кентукки, не принимавший участия в исследовании, сказал, что, основываясь на этих результатах, Рилин абсолютно заслуживает внимания. Однако, поскольку рилин играет столь важную роль в развитии мозга, будет важно определить, является ли защита, обеспечиваемая этой мутацией, эффектом развития или эффектом поздней стадии. «Это покажет вам, действительно ли это потенциальное лечение», — сказал он. Хотя необходима дальнейшая работа, чтобы определить, будет ли нацеливание на этот путь эффективным, она подчеркивает многообещающее новое направление исследований заболевания, которое отчаянно нуждается в дополнительных вариантах лечения.