Группа исследователей из Национального института иммунологии, Нью-Дели, Индийского технологического института Дели, Нью-Дели, Всеиндийского института медицинских наук, Нью-Дели, и Агентства науки, технологий и исследований (A*STAR), Сингапур, выяснила, как перекрестное взаимодействие между двумя молекулярными путями в клетках кишечника может опосредовать аберрантное воспаление при воспалительных заболеваниях кишечника.
Опубликовано 11 октября, 2021 в ЗДОРОВЬЕ И МЕДИЦИНА, Клеточная биология, Молекулярная биология и Исследования
Группа исследователей из Национального института иммунологии, Нью-Дели, Индийского технологического института, Нью-Дели, Всеиндийского института медицинских наук, Нью-Дели, и Агентства по науке, технологиям и исследованиям (A*STAR), Сингапур, выяснила, как перекрестное взаимодействие между двумя молекулярными путями в клетках кишечника может опосредовать аберрантное воспаление при воспалительных заболеваниях кишечника.
Ss ibd
http://www.scientificanimation..., CC BY-SA 4.0; via Wikimedia Commons
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - это изнурительное заболевание кишечного тракта, сопровождающееся хроническим воспалением кишечника. Дисрегуляция иммунного ответа кишечника вызывает постоянное воспаление, приводящее к разрушению защитного кишечного барьера.
Существующие исследования показали, что серия молекулярных событий, называемая каноническим путем NF-κB (NF-kappa B), играет решающую роль в запуске иммунного ответа в кишечнике. Обычно этот путь контролирует активность набора белков, называемых факторами транскрипции NF-κB, чтобы регулировать процесс воспаления и бороться с патогенами в кишечнике. Однако при IBD регуляция нарушается, что приводит к гиперактивации воспалительных белков. Молекулярные детали того, что провоцирует этот запущенный процесс, оставались неуловимыми.
Теперь совместное исследование группы ученых из Национального института иммунологии, Нью-Дели, Индийского технологического института Дели, Нью-Дели, Всеиндийского института медицинских наук, Нью-Дели, и Агентства науки, технологии и исследований (A*STAR), Сингапур, расшифровало механизм, лежащий в основе аберрантного воспаления при воспалительных заболеваниях кишечника. Исследование, проведенное под руководством Сумена Басака, штатного научного сотрудника VI Национального института иммунологии, выявило необоснованное перекрестное взаимодействие канонического пути с другим, казалось бы, безобидным путем, называемым неканоническим путем NF-κB.
NF-κB - это семейство транскрипционных факторов - белков, которые, будучи активированными и находясь в ядре, могут связываться с определенными участками ДНК и помогать транскрибировать (или расшифровывать) целевые гены. Впоследствии это приводит к образованию специфических белков для физиологических реакций. Факторы NF-κB реагируют на различные сигналы и активируют экспрессию генов иммунного ответа. Их ядерная активация контролируется двумя сигнальными путями: каноническим и неканоническим, оба из которых регулируют огромное количество физиологических функций.
При вторжении патогенов активируется канонический путь NF-κB, что приводит к возникновению иммунного ответа. Канонический путь NF-κB запускает высвобождение цитокинов и опосредует контролируемый воспалительный процесс. Как только патогены вымываются, триггеры ослабевают, и канонический путь ингибируется.
Однако, когда канонический путь гиперактивирован, что наблюдается при IBD, наряду с вымыванием патогенов, избыток цитокинов также разрушает слизистый барьер кишечника. Это обнажает эпителиальную ткань кишечника (наружный слой клеток внутри кишечника), вызывая неконтролируемое воспаление и повреждение тканей в пораженном участке.
Факторы NF-κB также реагируют на сигналы по неканоническому пути, который регулирует развитие иммунных органов и тканей. "Неканонический путь имеет различные молекулы, которые контролируют другие функции организма, такие как генерация первичных клеток, формирующих органы", - говорит Басак.
Недавние исследования показали, что эти два пути взаимосвязаны. Однако, играет ли неканонический путь NF-κB роль в IBD, было неизвестно. Заметив это, команда предположила, что неканонические пути могут играть косвенную роль в регулировании активности воспалительного NF-κB и, в свою очередь, модулировать воспалительный ответ в кишечнике.
Команда провела молекулярный анализ образцов биопсии толстой кишки пациентов с IBD и сравнила их с образцами контрольной группы без IBD. В образцах пациентов с IBD они обнаружили повышенную переработку ключевого белка неканонического пути, называемого p100.
p100 кодируется геном Nfkb2. p100 перерабатывается для создания другого белка p52 во время неканонической сигнализации, а p52 отвечает за индуцирование генов-мишеней в неканоническом пути NF-κB. Мы заметили, что до 53% пациентов с IBD демонстрируют повышенный уровень переработки p100 с образованием p52", - говорит Басак. Теперь встал вопрос о том, усиливает ли повышенный неканонический сигналинг активность канонического пути при воспалении кишечника.
Чтобы выяснить это, исследователи провели эксперимент на мышах с химически индуцированным воспалением кишечника, которое наблюдается при IBD. Сначала они генетически сконструировали мышей так, что у них отсутствовал ген Nfkb2 в эпителиальных клетках кишечника, и обработали их химическим реагентом, который, как известно, вызывает IBD-подобные состояния через канонический путь. По сравнению с мышами с интактным геном Nfkb2, у мышей с его отсутствием активация канонического пути после химической обработки была значительно снижена,
Переведено с помощью www.DeepL.com/Translator (бесплатная версия)
91.1к
